榄香烯(E lemene)是从姜科植物温莪术(Curcu-ma aromatica Salisb·)中提取的萜烯类化合物。基于上世纪70年代莪术挥发油局部治疗宫颈癌有良好效 果的发现,近二十多年来人们围绕温莪术的抗肿瘤作用及其相关活性成分和作用机制等展开了系统 深入的研究。基础及临床实验等研究结果表明:β-榄香烯(其结构见图1)是温莪术抗肿瘤作用 的主要物质基础,具有抗瘤谱广泛,疗效确切,毒副作用轻微等突出优点〔1~3〕。以β-榄香 烯为其主要成分的榄香烯乳注射液是我国自主研发成功的二类抗肿瘤新药,目前在临床广泛用于恶 性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤以及其它浅表性肿瘤的治疗。本文就β-榄香烯抗肿瘤作 用的基础研究与临床应用的现状及其亟待解决的问题作一综述。1β-榄香烯抗肿瘤作用的基础研 究1·1体外抗肿瘤活性研究体外细胞增殖活性实验表明,β-榄香烯对多种肿瘤细胞的增殖活性 具有选择性抑制作用。表1显示用MTT法所测得的β-榄香烯抑制部分细胞株在体外增殖的实验 结果。由此可见,尽管不同肿瘤细胞对β-榄香烯抑制作用的敏感性存在差异,但是相对于正常细 胞而言,β-榄香烯对肿瘤细胞的抑制作用呈现出明显的选择性。肖立森〔4〕等采用MTT法检 测并比较了β-榄香烯与5-FU、ADM、ADD、VCR、MTX、Vp-16、MMC等7 种抗癌药物的敏感性。结果表明:β-榄香烯对食道癌、大肠癌、胃癌、胰头癌及乳腺癌体外细胞 毒性与这些抗癌药物相近。39例临床癌症患者,其中19例(占48·7%)体外实验显示对β -榄香烯敏感。图1β-榄香烯的化学结构(1-甲基-1-乙烯基-2,4-二异丙基环己烷) 中药材第29卷第1期2006年1月1·2β-榄香烯体内抗肿瘤作用研究研究报道,榄香烯注 射液对小鼠艾氏腹水癌(EAC),网织细胞肉瘤腹水型(ARS)、小鼠白血病(L1201和 P388)及大鼠吉田肉瘤腹水型(YAS)等肿瘤均有明显的抑制作用,其抑制率及生命延长率 均达75%〔5〕。榄香烯注射液对小鼠肌肉接种的U14瘤株亦有显著的抑制作用,并可阻断或延迟肺和淋巴道的转移,可抑制SD大鼠肌肉接种的Walker265肉瘤的生长,对C57小鼠皮下接种的Lewis肺癌和B16黑色素瘤也有明显 的抑制作用〔6〕。1·3β-榄香烯抗肿瘤作用机制研究1·3·1诱导肿瘤细胞凋亡:已证实 β-榄香烯能够诱导多种肿瘤细胞发生凋亡。袁静〔7、8〕等发现:经β-榄香烯处理的K56 2细胞呈现出细胞凋亡特征性的表现,如核固缩,染色质边集,凋亡小体形成,琼脂糖凝胶电泳D NA梯状条带,原位末端标记阳性等。凋亡细胞发生率与β-榄香烯处理的浓度、时间均呈正相关 。进一步,用流式细胞仪检测到渐强的凋亡峰。同时也观察到,PI染色阳性的坏死细胞较少见且 不随药物浓度增高和作用时间延长而增多,提示β-榄香烯对人白血病K562细胞的主要效应是 诱导凋亡。陈龙帮等〔9〕采用透射电镜和TdT介导脱氧核苷酸缺口末端标记技术证实β-榄香 烯可诱导B16细胞出现典型的凋亡形态,其作用亦呈现剂量及时间依赖关系。1·3·2诱导肿 瘤细胞分化:诱导恶性肿瘤细胞向着正常细胞方向逆分化是当今肿瘤治疗学发展的重要方向之一。 有证据表明,β-榄香烯具有诱导某些肿瘤细胞逆向分化的作用。钱军等用β-榄香烯处理肺癌细 胞,结果导致肺癌细胞增殖减慢,G0/G1期细胞比例增多,S期比例减少,增殖指数下降。同 时癌细胞缩小变圆,形态趋于一致,细胞核浆比例下降,常染色质减少、异染色质增多等成熟分化 的表征〔10〕。另据报道,经β-榄香烯处理的B16细胞株,无论是在形态还是功能都表现出 向正常细胞逆转的趋势。如细胞变大、变长,多数细胞具有树突样结构;黑色素生成能力提高,酪 氨酸酶的活力增强〔1〕。1·3·3抗肿瘤转移作用:吴伟忠〔12〕等观察到β-榄香烯具有 抑制荷瘤小鼠肿瘤转移作用。陈龙邦〔9、13〕等报道β-榄香烯能显著抑制小鼠B16黑色素 瘤肺转移模型肺转移结节形成。临床应用β-榄香烯治疗骨转移性肿瘤,胃肠道肿瘤腹腔转移亦取 得较好的疗效。进一步分析其抗转移机制发现,β-榄香烯能够降低荷瘤小鼠血清中层粘连蛋白( LN)含量,抑制肿瘤细胞对纤维结合蛋白和LN的粘附,减弱B16细胞的运动能力。1·3· 4逆转肿瘤细胞耐药:肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是导致临床化疗失败的主要原因之一,有效遏 制多药耐药(MDR)性的产生,必将使肿瘤化疗取得突破性进展。目前解决MDR的策略主要有 两种:一是不断寻找对具有多药耐药性细胞敏感的抗肿瘤新药;二是通过增加细胞内药物浓度而逆 转其多药耐药性。王宝成〔14〕等考察了β-榄香烯对人肝癌细胞耐药株BEL-7402/DOX的敏感性。结果显示:β-榄香烯对MDR1基因高表达的耐药细胞株仍有较强的抑制作用。β-榄香烯长期作用于肿瘤细胞,其MDR1mRNA的转录及P-gp的表达水平均未见明显增加。这表明榄香烯不易使肿瘤细胞产生抗药性, 特别适用于已对其它化疗药物产生耐受性的肿瘤治疗。新近,胡军〔15〕等报道,非细胞毒性剂 量的β-榄香烯作用于耐阿霉素(adriamycin,ADM)的人乳腺癌细胞MCF-7/ ADR,可诱导其耐药性部分逆转,细胞内ADM浓度明显升高,而且低毒剂量作用效果明显高于 非细胞毒性剂量。这说明,β-榄香烯能通过增加细胞内药物浓度而逆转MDR。β-榄香烯对肿 瘤细胞耐药性的逆转效应提示其适用于对其它化疗药物产生耐药性的恶性肿瘤治疗。1·3·5其 它机制:β-榄香烯能增强T淋巴细胞亚群的功能,对辅助性和杀伤性淋巴细胞均有促进作用〔3 〕。用β-榄香烯处理的H22细胞其免疫原性增强,从而激发机体产生特异性抗肿瘤免疫〔12 〕。另据报道,β-榄香烯能够抑制K562细胞的端粒酶活性,抑制作用呈浓度、时间依赖性, 故抑制端粒酶活性亦可能是其抗肿瘤的机制之一〔16〕。2β-榄香烯抗肿瘤的临床应用目前榄 香烯乳剂在临床主要用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤以及其它浅表性肿瘤的化疗, 对白血病、恶性淋巴瘤、食管癌、胃癌、乳腺癌等亦有一定疗效〔17〕2·1作用于肺癌和恶性 胸腔积液秦叔逵〔18〕等用榄香烯乳静脉注射液治疗中晚期肺癌。全组53例,近期有效率为3 2·1%,生活质量改善率54·7%,其中原发性肺癌组46例,两率分别为34·8%和56 ·5%;转移性肺癌组7例,两率分别为14·3%和42·9%。王京〔19〕等采用榄香烯乳 联合CE方案治疗小细胞肺癌。临床观察到实验组有效率为92·3%,对照组为73·3%,而 不良反应骨髓抑制率却显著低于对照组。徐千朗〔20〕等报告经榄香烯乳联合VM26、CCN U、PDD治疗肺癌脑转移转移30例患者,中药材第29卷第1期2006年1月取得56·7 %
有效率,而对照组(除不用榄香烯乳外,其余同榄香烯乳组)为30·0%。杨柏泵等〔21〕 的研究结果显示,胸膜腔内注射榄香烯对恶性胸腔积液有良好的疗效,榄香烯乳剂组完全缓解率7 6·7%,总缓解率93·3%;对照组(DDP)完全缓解率43·3%,总缓解率70·0% 。而且,榄香烯乳剂组的近期疗效、生活质量、生存时间均优于DDP。推测榄香烯之所以产生如 此好疗效的原因,一方面可能是因其对转移至胸膜的癌细胞的直接杀灭作用,减少了癌性渗出,另 一方面,又因榄香烯与胸膜直接接触可引起胸膜无菌性炎症反应,从而导致胸膜增厚,使癌性渗出 减少。2·2作用于结肠癌、胃癌及直肠癌张湘宜〔22〕等用榄香烯乳加羟基喜树碱对31例结 肠癌术后复发患者进行联合化疗,发现稳定23例,部分缓解12例,恶化36例,有效率38· 7%,与5-Fu及其同类物的有效率接近,特别是毒副作用轻微,无Ⅲ度以上毒性,明显改善了 患者的生活质量。田韧〔23〕等以榄香烯为耐药调变剂联合化疗耐药胃癌,临床观察到单纯榄香 烯乳治疗组有效率为9%,单纯化疗组为0%,榄香烯乳联合化疗组为28·6%。说明榄香烯乳 联合化疗可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,逆转晚期胃癌患者对化疗药物的耐药性。王俊红〔 24〕用保留灌肠法治疗7例老年晚期直肠癌患者,有效率达71·1%,症状缓解率100%, 取得较好疗效。2·3作用于乳腺癌和卵巢癌郭智〔25〕等选用榄香烯乳替代化疗药进行晚期乳 腺癌患者术前区域动脉持续灌注介入治疗,结果实验组的治疗有效率(CP+PR)为80%,对 照组(CMF方案静脉化疗3周期后行根治术)的有效率为12%。实验组除少数病例灌注部位轻 度疼痛、皮肤潮红外,未发现骨髓抑制和其他不良反应。叶元芬〔26〕等用榄香烯乳腹腔内注射 给药治疗86例卵巢癌腹水患者,结果发现实验组(榄香烯乳加卡铂(carboplatin, CBP)有效率为82·6%,对照组(CBP)有效率为52·5%。而实验组的胃肠道反应和 骨髓抑制显著低于对照组。证明榄香烯乳联用化学药物能有效控制卵巢癌腹水形成,提高患者生存 质量,并减轻化疗药物的毒副作用。2·4作用于肝癌梁宇闯〔27〕等采用肝动脉插管灌注榄香 烯乳治疗32例中晚期肝癌,结果发现经肝动脉插管灌注榄香烯乳,能有效地灭活肿瘤,并可改善 中晚期肝癌患者的肝功能和临床症状,提高其生活质量;对有动静脉瘘的病例,能不同程度地封堵 瘘口;对无门静脉癌栓及动静脉瘘的病例,同时行榄香烯乳-碘油混悬液栓塞必不可少。刘雪梅〔 28〕报告榄香烯乳介入治疗肝癌30例,临床观察到经肝动脉介入治疗的30例肝癌患者,都获 得较满意的疗效。2·5作用于膀胱癌徐培玉〔29〕等用膀胱内灌注榄香烯乳治疗和预防膀胱癌 术后复发25例,23例有完整资料进行随访,复发率仅为4·5%。常绍志〔30〕等采用膀胱内灌注榄香烯乳治疗膀胱癌患者21例。结果显示,榄香烯对于浅表性膀胱癌及缓解癌出血效果优良,特别是局部灌注加静脉滴注的方式,效果更好。2·6作用于其它肿瘤临床上榄香烯
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