所谓药物(drug)包括medicinal drug和non-medicinal drug。前者是指用于预防、治疗和诊断的,后者则包括兴奋剂如大麻、海洛因、可卡因、咖啡因 、尼古丁、酒精等<1>。显然,药物与人类的健康和生活质量有很大关系。药物的作用,无论其 分子机理如何,最终将表现为生理上的调整、机体平衡的调整。对medicinaldrug来说,机体从紊乱中恢复正常;而non-medici-naldrug则导致机体的某种紊乱。因此可以说,药物属于机体平衡的调节物。
药物发现(drug discovery)和临床治疗,需要对药物作用机理的了解。了解药物的作用机理,从概念到技 术,一直与生物学的发展息息相关。1990s以来,以基因组为代表的组学(omics)研究将药物研发带上了快车道。近来,在系统水平理解(system-levelunderstanding)生命,已从概念发展到可执行的方法,
系统生物学(systems biology)<2~8>和系统医学应运而生,国际医药大鳄们也纷纷拥向系统生物学研究领域 ,希望从中获得药物发现和药物开发的更大奶酪<9>。药物发现可以基于药物的作用机理,在生 物系统的结构和动力学清楚时,药物发现将具有更明确的目标。但是,除了少数药物,几乎所有的 药物并非首先知道药物作用的靶标、生化途径等,而是来自长期积累和试验。如中药方剂和单方数 以万计,这些药物无论单独使用还是配伍成复方,并非盲目,而是遵循一定规律,即药物之间存在 关系。因此,研究药物本身所具有的规律,不仅可提高药物发现的几率,而且可借助于药物反向研 究生命现象的分子机理和生物系统的结构与动力学,包括层次和时序。鉴于此,我们提出系统药物学(SystemsDrugology),即从系统水平认识药物(system-level understanding ofdrugs)。1在系统水平认识生命近来系统生物学成为生物学研究的热点<4~11>,标 志着生物学研究从还原论(reductionism)走向整体论(holism),也标志着 新学科建立。任何学科的建立,除了概念上的发展,同时需要研究方法上的支持。系统生物学就是 随着基因组为代表的组学研究及海量数据的产生——包括测序和高通量分析研究技术,而建立的。 仅海量数据并不能说明系统生物学诞生之必然,对海量数据处理是生物信息学的事。系统生物学作 为新学科的诞生,是因为研究中发现基因之间、蛋白质之间存在着复杂的关系<5>,对基因和蛋 白质的研究并不能理解生命的运行规律,就像对一堆零件的了解并不能理解汽车的运行一样。因此 ,需要新的理论体系指导,整合已有的知识;从整体理解生命的整体论需重新认识。1.1系统生 物学与系统科学系统生物学,是在系统水平认识(system-levelunderstan ding)生物学、并将机体理解为一个系统。这里,系统(system)是系统科学的概念而 非生物学的,不能简单地将之与循环系统、免疫系统等生物学或医学概念混淆。正确地从系统科学 角度理解非常关键。分子生物学和生物化学研究基于还原论,认为只要清楚每个分子的作用机理,即可理解生命运行的规律,如1+1=2那么简单。人类基因组计划(HumanGenome Project,HGP)其实也是基于还原论的,当时认为如果获得所有基因的序列就能够理解癌 症的发生与治疗。当然,很早就发现生命运行的非线性,即1+1≠2.因此,在HGP尚未完成 时就开始了网络(network)研究,如遗传网络(geneticnetwork)、调控网络(regulatorynetwork)、代谢网络等,构成网络生物学研究,实际上系统生物学已经在孕育中。系统生物 学与Weiner的系统论(1948)有着直接的渊源<2>。一个系统的构成包括3个方面: 元素(即组成成分,元件)、结构及动力学。其中,系统结构是静态的、定性的(qualita tive),复杂系统是由不同的具很多结点(node)、回路(circuit)的子系统构 成的有层次的网络,具有一定的拓扑性;系统运行的动力学是动态的、量化的(quantita tive)。二者构成了系统的微量可调性、稳定性、补偿性等特点。系统生物学将成为药物发现 的新的技术平台<9~11>,以精确的模型研究生理现象、病理现象而不是依赖于经验,将原来 孤立研究的生命过程联系在一起,实现网络理解。如不知道这样的网络及其运行动力学,就不能真 正理解所涉及的生理,药物发现还将是盲目的、经验的。1.2疾病与药物治疗的系统特征西医药 物治疗基于还原论。西医认为任何疾病的发生均可找到解剖学上的病变,小到分子、细胞,大到组 织、器官。药物治疗就是改善这些病变,药物发现遵循这一原则——有无改善的确切数据。现代药 物治疗一般要求对药物的药理学、毒理学有明确的了解。对药理学(包括毒理学)的真正了解是弄 清药物的生化和分子机理、最好是药物的作用靶(target)。从分子和生化来看,绝大多数 药物的作用靶是蛋白质,包括酶和受体,药物引起靶分子的改变或抢先占据靶分子,最后产生生理 上的变化,达到治疗。在分子和生化水平上,药物作用的机理与生命现象的机理达到了统一。把生 命现象归于分子水平,确切地说是基因水平(包括基因产物之一蛋白质),对理解生命现象贡献巨 大<8>然而,生命现象并非1+1=2那么简单。在生化过程构成网络时,形成上一级的新的生 命现象,即所谓的emerge——不存在于之前的各组分水平上。生物系统表现出了非线性。框 1对一生化过程的扰动会对整个系统产生何等影响,并不能从药物的分子机理推论,需要对网络以 及更高层甚至系统整体的了解。疾病的发生,尽管可归结为分子机理如基因表达调控、生化过程的 失调,实际上是机体系统网络的失调。系统网络的特征之一是补偿作用,疾病的发生往往是补偿回 路也失去作用。因此,对一生化过程(回路)的调节,由于补偿回路,问题并未得到解决。而且, 药物作用可能引起网络其它部分的失调,产生药物的不良反应(参见图1)。很多疾病往往表现出 系统特征。譬如,1)疾病的robustness特征。如一些癌症治疗药物仅仅对少数病人有 效,是因为对一些基因或蛋白质的破坏,另外的基因或蛋白质将会补偿,表现相同的功能和生理状 态,结果是癌细胞不会死亡、甚至未受到任何影响;2)疾病的complexity特征。如诊 断中的多症状,治疗中的“按倒葫芦浮起瓢”;3)疾病的fragility特征。如有些疾病 也不是非常顽固的,简单治疗就可能生效。疾病或是网络失调,或是新的网络形成,图1百年老药 阿司匹林但结点仍在,关键环节即疾病的薄弱环节;4)疾病的emergence特征。疾病的 表现,本身就是分子、生化过程变化而emerge的。系统生物学和系统医学将表明,药物治疗 需要系统科学的指导;药物在体内的作用,不再是以前认为的比较单一,而是对系统的干预和调整 、系统平衡的重建。如机理最清楚的HMG-CoA-RI他汀(statins)类,与HMG -CoA还原酶结合、阻断胆固醇合成(参见图2)。目前未见报道statin的其它作用靶, 但statin类仍不能随意作为食品或保健品。Statin是否对机体有另外的作用?Statin的肌毒性、横纹肌溶解等不良反应,其生化途径如何?1.3
系统药物学——在系统水平理解药物系统药物学(systemsdrugology),研究药物系统及其对机体的作用。药物系统包括:1)药物之间的关系,2 )药物的信息特征。药物对机体的作用包括:1)药物对机体作用的网络性、系统性,2)药物与 机体的信息调节动力学,3)多药物对机体作用的时间动力学。系统药物学,包括计算系统药物学 和实验系统药物学,是采用系统科学的方法研究药物,在系统水平理解药物和药物的作用、进行药 物发现和药物开发,实现对疾病的诊断、预防、治疗和保健。图2HMG-CoA-RI系统药物 学,与系统生物学、系统医学一起,构成生命科学领域的系统科学研究和知识发现体系。系统生物 学是从生物系统出发,研究生命规律。系统医学与系统生物学相同,但注重的是生物系统故障的排 除、平衡的重建、动力学的恢复。系统药物学则是从药物出发,研究药物系统及其作用机理,即药 物系统对生物系统结构和动力学的影响,并通过对生物系统的扰动(perturbation) ,加深对生命现象的理解。同时,由于信息与控制是系统动力学的主要特征,系统药物学将药物看 作信息分子或信息系统。系统药物学在系统水平认识药物对机体的作用,在治疗上就表现为药物的 系统运用,即系统药物治疗学——反映多药物治疗时的程序性或时序性。1.3.1多药物构成的 药物系统药物系统,是指由两种或两种以上不同成分(化学分子、生物分子等)组成、对同一生理 表型进行调控的药物。作为药物系统组分的每种药物分子可能具有不同的分子机理、生化过程,但 最后达到对同一个生理过程的调节、恢复机体正常运行。组分间构成网络,对机体网络进行干预、 调节,在实际中为组合药或复方药。尽管单一成分(化学分子、生物分子等)不构成药物系统,但 临床处方中的不同药物也构成药物系统。这是因为需要考虑不同药物对机体作用的网络性、系统性 ,不能将处方中药物的疗效简单理解为不同药物疗效的加和。
药物系统,包括组分的种类、剂量大 小、相对比例。基于系统药物学的多药物系统,配伍原则须考虑层次、网络、靶标等水平的调控和 平衡重建。1.3.2药物作用的系统性药物最终表现为生理作用。因此,药物作用的系统性是指 药物对机体生理的调控作用所构成的网络和动力学,包括分子作用、生化过程等。包含时序性,如 不同时间服药,疗效会有所不同。这种时序性,来自于机体动力学的时序性。首先是单一药物作用的系统性。框1示例了药物作用的一种系统性。虽然一些药物是单靶标的,但其对靶标的扰动(perturbati
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