氯毗格雷是目前临床常用抗血小板药物，它通过 其活性代谢产物选择性地与血小板表面腺昔酸环化酶 祸联的ADP(P2Y12)受体结合而不可逆地抑制血小板 聚集。eAPRIE<’〕和euRE(23试验证实，氯毗格雷可显 著减少各类缺血事件的发生，效果优于阿司匹林，与阿 司匹林合用效果更佳。euRE〔’i、Pex一euRE仁’1及eRE- D口‘〕试验显示，氯毗格雷是急性冠脉综合征(。cute eorona叮syndromes，ACS)及经皮冠状动脉介人术(per- eutaneous eorona叮intervention，pCI)患者治疗的基础。 但近来学者们发现，与阿司匹林抵抗相似，氯毗格雷在 患者群中的抗血小板作用也存在个体差异，因此，提出 了“氯毗格雷抵抗”这一概念。 1抓毗格雷抵抗定义及临床意义 1.1定义 与阿司匹林抵抗相似，氯毗格雷抵抗还没有一个 明确的定义。通常认为:标准氯毗格雷疗法(300 mg 负荷量，随后75m岁d维持量)不能保护患者减少或 避免缺血性血管事件的发生，并且实验室检测血小板 聚集功能未得到有效抑制，该现象成为“氯毗格雷抵 抗”。eurbel等f’〕利用血小板聚集试验检测96例Pex 术后患者(术前标准氯毗格雷疗法)的血小板聚集能 力，判定氯毗格雷抵抗的标准是:对于5卜mol/L ADP 诱导的血小板聚集的抑制<10%。另一报道，Muller 等困研究在服用600 mg负荷剂量氯毗格雷4h内，对 于不同剂量ADP诱导的血小板聚集抑制<10%称为 无反应者;抑制10%一29%为半反应者。该研究发 现:对于5卜mol/LADP，11%是无反应者，9%是半反 应者;对于20林mol/LADP，n%是无反应者，26%是 半反应者，频率与阿司匹林抵抗相似16〕。由于测量血 小板功能的方法不同，对氯毗格雷抵抗的定义及不同 研究的样本数量不同，氯毗格雷抵抗的发生率也不同。 1.2
临床意义 Mate欢y等川的研究使氯毗格雷抵抗与临床不良 事件相联系。他们将60例 ST段抬高的心肌梗死 (STEMI)且首次支架置人术后患者，按ADP诱导血小 板聚集的抑制程度分为4组。第l组对氯毗格雷无反 应，ADP诱导的血小板聚集为(103土8)%基线水平，6 个月内40%(8次)再发血管事件(包括支架内血栓形 成、ACS、外周动脉闭塞)。第2一4组ADP诱导血小 板聚集分别为(69土3)%、(58士7)%、(33士12)%基 线水平，第2组6.7%(l例)再发血管事件，而3、4组 无再发不良血管事件。尽管这项研究样本数较少，但 数据强烈显示，不同个体对氯毗格雷的反应存在差异， 在STEMI患者中，氯毗格雷抵抗者占很大比率，并且 与再发心血管事件的高风险性相关{’〕。Mulle:等〔6;研 究中2例(105例患者中)亚急性支架内血栓形成患者 都符合氯毗格雷无反应的定义。虽然氯毗格雷抵抗与 临床不良血管事件的确切关系还不得而知，但以上研 究已证实了他们之间的相关性。因此检测和发现氯毗 格雷抵抗具有重要的临床意义。 2检测血小板聚集功能的方法 目前，测量血小板功能的标准很难确定，各实验室 制定的实验室诊断标准尚不统一，且有一定的局限性。 没有经过直接的临床比较，很难确定何种方法检测氯 毗格雷抵抗更可靠。 2.1光学血小板聚集法 采用光学聚集仪检测血小板功能，用乏血小板的 血浆作为光学空白对照，检测富含血小板血浆的透光 度。可选择花生四烯酸、ADP、胶原、’肾上腺素为诱导 剂。通过不同的诱导剂检测不同的药物，如ADP检测 氯毗格雷，结果通常被报告为基线的百分率8」。 2.2血小板聚集率法 利用电阻抗细胞计数原理检测血小板数目，用未 加诱导剂的新鲜血液作为空白对照，加人诱导剂(同 上)后，血小板发生聚集，未聚集的血小板数目与对照 组血小板数目的比值为血小板聚集率。据报道，此方 法与光学聚集法的相关系数为0.83”二。 2.3 PFA一100检测法 利用PFA一100检测血小板聚集是一种新的快速
检测方法。在一套筒的孔隙中包被胶原、肾上腺素或 ADP等诱导剂，套筒中的全血被一真空的切应力吸人 孔隙，血小板栓封闭孔隙，其封闭时间代表血小板聚集 率‘’0飞。 3氮毗格雷抵抗的可能机制 尽管人们对氯毗格雷的抗血小板作用已有大量研 究，但氯毗格雷抵抗的原因和机制尚不清楚。在用药 者依从性良好的前提下，可能与如下机制有关: 3，1用药剂量与氯毗格雷抵抗的关系 氯毗格雷的抗血小板效果是剂量依赖性的。300 mg负荷剂量的氯毗格雷经过4一24h达到平稳状态， 抑制水平维持在40%一60%，随后75 mg/d维持量， 若无负荷量，达到稳态要4一7d〔川。Kastrati等”一在 20例冠心病患者中比较首次使用600 mg氯毗格雷与 长期服用者(75 mg/dl个月以上)对血小板的抑制效 果。结果显示:首次服用与长期服用者抑制血小板疗 效相当，长期治疗中再予以600 mg的负荷量可进一步 抑制血小板聚集。 3.2肝细胞色素P450同工酶3A4的代谢活性 氯毗格雷是一种药物前体，它主要经肝细胞色素 P450同工酶3 A41(CYP3A4)，2B6、IAZ、IAI、ZC19也 有一定作用〕氧化成活性代谢物。因此，CYP3A4的代 谢活性与氯毗格雷抵抗相关。Lau等〔”1研究将32例 支架置人术后患者与健康者比较，发现患者中氯毗格 雷抵抗的发生率显著高于健康者，因为患者与健康者 比，可能存在不同程度的肝功能失调，CYP3A4的活性 变化较大。竞争性CYP3A4作用物阿托伐他汀可增加 氯毗格雷抵抗，而其诱导剂利福平可增强氯砒格雷抗 血小板效果。不同个体对氯毗格雷的反应差异30% 以上与肝中CYP3A4的活性变化相关〔”〕。 3.3其他可能的机制 有报道，雷帕霉素可增加血小板聚集，其药物洗脱 支架可能与亚急性支架内血栓形成相关「’‘:。因此，在 置人雷帕霉素洗脱支架患者中判定氯毗格雷抵抗时应 加以考虑。有人认为，吸烟可增加氯毗格雷疗效，可能 与尼古丁诱导cYPIAZ活性相关〔”飞。不同个体对前 体药物吸收率及活性代谢产物的清除率不同。AD- PPZY12受体易变性、受体数量增加使ADP释放增多 或受体缺陷〔’‘二及其他血小板活化途径的作用都可能 与氯毗格雷抵抗相关。 4抓毗格雷抵抗的防治对策 至今尚无特异性治疗方案，某些措施可能减少氯 毗格雷抵抗患者再发不良血管事件的风险。(l)评估 患者依从性及用药的适宜剂量。根据不同个体对氯毗 格雷的反应差异采用个性化的剂量。国外报道，600 mg负荷剂量可更有效的抑制血小板聚集，但尚无安全 性评价「”。(2)cYP3A4诱导剂可减少氯毗格雷抵抗 的发生一川。(3)选择其他ADP受体拮抗剂，如cs- 747(LY64o3 15)’7〕和非ADPPZY12受体拮抗剂，如 AR一e6993一MxL‘8〕。(4)选择其他血小板阻断途径。 5未来研究展望 研究氯毗格雷抵抗可使更多的患者获得更好的抗 血小板治疗效果，从而更好地防治心脑血管疾病。氯 毗格雷抵抗还有待更深人的研究:是否ACS和PCI患 者应常规检测血小板功能?该如何检测?发生氯毗格 雷抵抗的原因究竟是什么?当临床医生遇到氯毗格雷 抵抗患者应采取什么样的治疗策略?是否有办法能避 免氯毗格雷抵抗的发生?目前国内对氯毗格雷抵抗的 研究尚少，相信随着更多国内外基础研究和临床试验 的开展，这些问题最终会得到答案。氯吡格雷抵抗研究进展@齐晓云$沈阳医学院沈洲医院心内科!辽宁 沈阳 110002
@杨关林$辽宁中医学院附属医院!辽宁 沈阳 110032氯吡格雷的抗血小板聚集作用在急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入术患者中得到广泛 应用,但氯吡格雷抵抗的出现影响了其临床疗效。现就氯吡格雷抵抗的定义、临床意义、血小板聚 集检测方法、发生机制及防治策略分别加以阐述。
氯吡格雷;;抵抗;;
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