艾司佐匹克隆———开启失眠“治疗之门”的一把金“药匙”非苯二氮类催眠药(Non-Benzodiazepine SedativeHypnotic Drugs,NBDZ)的崛起始于上世纪80年代中期,作为一种新型催眠药,其在作用靶位、药 动学、不良反应,尤其是无镇静和宿醉现象上的优势已超越巴比妥类(Barbitals)、溴化物类(Bromide)、苯二氮类(BenzodiazepineSedative Hypnotic Drugs,BDZ)、氨基甲酸类(Carbamino Acid)等四类药,其有助于睡眠医学的发展,成为开启失眠的“治疗之门”一把金“药匙”。艾 司佐匹克隆(Esopiclone、Lunesta)为一种氯通道激动制剂和GABA受体激 动剂<1>,2004年12月由美国Sepracor公司研发上市。其作用点及之后的GAB AA受体的异构调控功能不同于BDZ,传统的BDZ在α1亚单位的结合点为组氨酸101,而 艾司佐匹克隆则通过不同的识别点,对GABAA受体异构调控功能明显强于BDZ,对α12β γ2、α12βγ3受体亚型的亲和力超过BDZ50%以上,被称为受体超激动剂(Super agonist)<2>。研究显示:艾司佐匹克隆对中枢BDZ受体的亲和力比佐匹克隆强50 倍<3>,长期30天治疗,对GABAA受体的作用强度无变化,较少发生依赖性和反跳性失眠 ,可长期用于改善起始睡眠(难以入睡)和维持睡眠质量(夜间觉醒或早间觉醒过早)的药物。1 项前瞻性、安慰剂对照的临床研究观察艾司佐匹克隆对短暂性失眠的疗效,研究采用“前夜效应” 模型,入选436例无失眠史、有规律睡眠习惯的健康志愿者参与研究,结果证实:1mg2、m g、3mg、3.5mg均能有效的改善入睡和睡眠维持,与安慰剂比较,无明显的宿醉现象<4 >。308例失眠者分别接受3组治疗,结果2mg、3mg组均能明显改善患者的睡眠维持、缩 短入睡时间、延长睡眠时间和恢复患者的精力。与安慰剂组比较,惟一具有显著差异的不良反应是 口苦<5>。1项与安慰剂对照的研究借以观察艾司佐匹克隆治疗65岁~85岁原发性失眠者的 疗效,结果显示:其可明显减少患者入睡时间和入睡后的觉醒次数(WASO),增加总睡眠时间 ,改善患者的生活质量<6>。另1项为期10周的临床研究在545例伴有重症抑郁障碍的失眠 者中进行,其中270例给予氟西汀联合艾司佐匹克隆3mg/d,另276例给予安慰剂,随后 2周停用该药但继续口服氟西汀。结果氟西汀联合艾司佐匹克隆治疗组的HAM-D17项抑郁量 表总评分在4周时较安慰剂联合氟西汀组显著降低,8周时进一步降低,8周时艾司佐匹克隆有效 者(采用HAM-D17项抑郁量表总评分降低50%以上者)和完全缓解者(采用HAM-D1 7项抑郁量表总评分为7或以下者)明显增多,且临床总体印象改善(CGI-I)和严重程度( CGI-S)评分显著改善。证实有助于改善由抑郁症等引起的失眠症状<7>。全球首个神经激 肽受体阻滞剂———阿瑞吡坦可抑制由化疗所致呕吐神经激肽受体阻滞剂阿瑞吡坦(Aprepi tant,Emend)于2003年在美国上市,其为第1个神经激肽-1(NK-1)结合以 阻止P物质的作用,其可透过血脑屏障,对NK-1受体具有选择性和高亲和性<8>,对其他诱 发恶心、呕吐的症状靶位(多巴胺受体、5-HT3受体)的亲和力很低,在白蝣修动物模型中可 抑制由顺铂诱导的急性和延迟性呕吐,在应用顺铂前或与顺铂同时单剂量应用可减少未来72小时 内的呕吐症状,或与地塞米松、5-HT3受体阻滞剂合用来增强其止吐作用。一项多中心、随机 、双盲、对照的临床研究中,应用高剂量顺铂(70mg/m2)接受化疗后引起的呕吐反应者分 为两组,试验组第1日口服地塞米松12mg/d和阿瑞吡坦125mg/d,第2日~4日口服 地塞米松8mg/d和阿瑞吡坦80mg/d;对照组第1日静注昂丹司琼20mg/d和口服地 塞米松20mg/d,第2日~4日口服地塞米松8mg/d。结果止吐效果优于对照组,使导致 恶心时间推迟,同时对延迟性呕吐效果也很好<9>。分子靶向策略的困惑与启迪最先进的分子靶向学普遍采用3项技术:(1)计算机辅助的定向要设计(ComputerAided Design);(2)以组合化学合成为基础的高通量筛选(High Throughput Screening);(3)单克隆抗体或基因治疗(Monoclonal Antibody or Gene Therapy)。其药物属性包括抗体、重组蛋白、小分子化合物、多肽等,用于癌症、炎症相关 性疾病、骨髓抑制、慢性粒细胞白血病、疼痛和炎症结肠炎。利用分子靶向策略,近年来,不断有 新药投放市场,如蛋白激酶抑制剂、抗炎生物大分子药物、小分子抗炎药物。具体上市的药物函盖 抗肿瘤抗体如利妥昔单抗(Rituximab)、曲妥珠单抗(Trastuzmab)、西妥 昔单抗(Cetuximab)、碧伐珠单抗(Bevacizumab)、帕尼木单抗(Pan itumumab);酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib);类风湿性关节炎治疗 药阿达木单抗(Adalimumab);气管哮喘治疗药欧玛珠单抗(Omalizumab) 等,均取得了突破性进展和良好的疗效。但分子靶向策略也面临许多课题:(1)过分强调某一生 物分子在病理过程中的作用,而忽略了整个人体的对疾病和药物的作用,对一个活体和细胞而言, 认为的强力抑制必要遭到机体的反抗,易产生耐药或基因突变<10>;(2)忽略药物靶标除了 在病理过程中的作用之外尚有自身的生理功能;(3)技术耗资大;(4)药物开发风险加大;( 5)在多分子靶标模型中,可找到作用于几个靶标标点化合物;(6)在不同模型的效果不同<1 1>。因此,必须看到:这一策略有待完善,将生物技术和信息革命应用于药物研制,仍将是医药 科研工作者所必须面临的课题。荟萃性分析显示:外源性褪黑素治疗原发性睡眠障碍有效褪黑素已被广泛应用于治疗原发性睡眠障碍(PrimarySleepDisorder,PSD),一项研究结果证实:外源性褪黑素可减少入睡的潜伏期,加权平均差 为-11.7min,95%置信限区间为-18.2~-5.2,与失眠患者相比,加权平均差 为-7.2min,95%置信限区间为-12.0~-2.4,褪黑素对睡眠时相延后综合征( DSPS)者的作用更强,入睡潜伏期的加权平均差为-38.8min,95%置信限区间为- 50.3~27.3,其有重要的临床价值。尚未发现褪黑素有明显的不良反应<12>。1种非 苯二氮类新药雷美替胺(Ramelteon,Rozerem)亦作用于褪黑素受体(MelatoninReceptor)的MT1、MT2亚型,而非氨基丁酸(γ-GABA)受体,亦称为“褪黑素 受体激动剂”,用于难以入睡的患者。由日本Takeda制药株式会社研制成功,于2005年 9月在美国问市。1项随机、双盲、安慰剂对照、交叉治疗原发性失眠的研究中,107例患者被 随机分配于雷美替胺4mg、8mg、16mg、32mg组或安慰剂组,结果显示所有剂量组均 比安慰剂组更明显减少入睡潜伏期持续睡眠的时间(LPS),增加总睡眠时间(TST),与安 慰剂组比较,所有剂量组无第2日的残留效应<13>。回首天涯红尽处,一览神经药新颜@张石革$北京大学北京积水潭医院!北京市100035<1>MeltonST,Wood JM,Kirkwood CK.Eszopiclone for insomnia
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<7>Krystal AD,Walsh JK,L
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