他汀类(statin)药物为胆固醇(Ch)合成酶系中的限速酶(羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原 酶)
抑制剂,可抑制肝脏Ch的合成,除有降低Ch和低密度脂蛋白(LDL)作用外,还有中度 降甘油三酯(TG)和升高密度脂蛋白(HDL)的作用。近年来研究发现,此类药物还有抗炎、 抑制血小板聚集、降低内皮素产生、改善血液流变学和内皮功能、使冠状动脉粥样斑块稳定(斑块 不稳定和破裂可致多种心血管急症)和减少等作用。循证医学表明,他汀类药物可显著降低冠心病 事件的发生率和死亡率。此类药物的应用,是心血管疾病治疗的重大进展,具有显著的社会效益和 经济效益。随着他汀类药物的广泛应用,近年来国外研究发现,此类药物还有调血脂和防治心血管 病外的多种新作用和用途(需临床进一步验证和总结)。1促进骨质形成目前所有治疗骨质疏松的 药物都是减慢骨质丢失的速度,而不是重建修复和促进骨质生成,因此,疗效均欠佳。为了寻找促 进骨质生成的药物,美国科研人员筛查了3万多种化合物,他们在小鼠骨细胞中检测到一种能促进 骨质生成的物质-骨形成蛋白(BMP),并发现他汀类药物在体内的代谢物-甲基二羟戊酸可促 成BMP的生成。尤其是洛伐他汀此作用最强。为进一步了解洛伐他汀促进BMP生成的作用,将 该药注入幼鼠颅盖骨组织中,每天3次,连用10天,2个月后发现注入洛伐他汀的幼鼠比注入生 理盐水的幼鼠骨生长增加50%。辛伐他汀也有此作用,一组卵巢被切除的雌鼠,在接受辛伐他汀 治疗35天后,雌鼠的腿骨和椎骨的骨密度较未接受治疗的雌鼠增长2倍,骨密度增加39%~95%。在著名的北欧辛伐他汀(Scandina-vian simvastatin survival study,4S)实验中,意外发现辛伐他汀治疗组较对照组腰椎、髋骨骨折发生率降低了50% 。据美国的一项回顾性调查研究表明,598例老年妇女口服他汀类药物治疗高胆固醇血症,6个 月后发现所有妇女的髋骨骨密度明显增加,骨折减少。经多次实验证实,治疗骨质疏松的剂量与降 低胆固醇的剂量基本相同。澳大利亚的研究人员对1375名50岁以上妇女使用他汀类药物的情 况、骨折发生率及骨密度等数据进行分析,结果显示,他汀类药物可使颈部骨密度增多3%,脊柱 和全身其他部位骨骼的骨密度也均有不同程度的增加。总之,研究结果和临床资料均表明,他汀类 药物有促进骨质生成的作用,不仅可增加骨密度,还可修复骨组织显微结构。不仅对原发性骨质疏 松患者而且对继发性骨质疏松患者均可增加骨密度,并可明显降低骨折的危险<1,2>。目前尚缺乏循证医学方面的大规模前瞻性研究资料。2抗炎作用C反应蛋白(c-reactiveprotein,CRP)是肝脏产生的一种非常敏感的炎症和组织损伤的急性期反应物。由于可使 链球菌肺炎病人的体细胞C多糖沉淀而得名。后来研究发现,CRP不仅是心血管疾病和动脉粥样 硬化发生发展的致病因素(无论有无心血管疾病,检测CRP都有助于确定心血管事件的危险性) ,而且在其他各种全身急性期感染、非特异性炎症疾病、外伤、坏死、糖尿病和恶性肿瘤病人CR P均升高,CRP不仅是炎症反应的标记物,而且参与炎症的进展,增强致炎物质包括内毒素的作 用<3>。临床对比治疗观察显示,普伐他汀和辛伐他汀可显著降低急性冠脉综合征(ACA)患 者的CRP(P<0.01),提示他汀类药物有独特的抗炎作用,其抗炎作用机制包括减弱炎症 细胞向斑块内趋化和聚集、抑制巨噬细胞可溶性细胞间黏附分子及金属蛋白酶的表达等,其中减少 巨噬细胞和白细胞介素-6(IL-6)合成是主要机制。其抗炎作用也是心血管保护和减少急性 冠脉事件发生的主要机制。他汀类药物对治疗耐多种抗风湿病药的顽固性和慢性类风湿性关节炎( RA)病人也有效,可控制RA对骨和软骨的破坏<4>。3抗肿瘤作用肿瘤细胞具有无限的增殖 能力,细胞凋亡减少,而他汀类药物可抑制多种肿瘤细胞增殖,诱导细胞凋亡。Ras蛋白是原癌 基因产物,对调节细胞增殖、分化起重要作用。在许多人类肿瘤中,Ras基因突发导致Ras蛋 白与鸟苷酸磷酸(GTP)形成锁定结合形式,持续进入转化状态,不断向细胞核内传递促生长、 分化和增殖信号。实验表明,洛伐他汀可使表达活化Ras蛋白的人膀胱肉瘤T24细胞系停滞在细胞增殖周期G1期,G2期延长,并使与增生相关的核蛋白Ki-67表达下降,促使Ras蛋白从细胞膜上进入到胞浆中。实验还表明,洛伐他汀能抑制人恶性 神经胶质瘤细胞、前列腺癌细胞、恶性间皮瘤细胞、急性T细胞白血病细胞和急性髓系白血病细胞 的生长,诱导细胞凋亡。近年来的一项大规模(纳入3500人)对比研究结果表明<5>,他汀 类药物可使结肠癌的发生率降低50%,乳腺癌等恶性肿瘤的发生率也显著降低。他汀类药物还可 增强化疗药物的作用并降低抗癌药的毒性。洛伐他汀与多柔比星(阿霉素)合用时,可减缓结肠癌 的生长,还能增强顺铂及某些细胞因子(如肿瘤坏死因子)等化疗药物的疗效。对结肠癌、直肠癌 、乳腺癌、肺癌及白血病患者所进行的他汀类药的1、2期临床研究显示,其单独用于治疗肿瘤的 疗效欠佳,但与抗肿瘤药合用,有抗癌细胞增生作用,可阻止细胞周期的进展。洛伐他汀与多柔比 星合用,还可直接降低多柔比星的心脏毒性,尤其适用不能耐受多柔比星治疗的心功能不良病人。 4防治糖尿病肾病和肾小球肾炎在多种进展性肾小球疾病中,系膜细胞活化和增殖起关键作用,导 致细胞外基质增加,而他汀类药物具有抗细胞增殖作用。在肾病综合征动物模型的研究中,他汀类 药物可减轻肾脏结构和功能的恶化。辛伐他汀和洛伐他汀能剂量依赖性抑制血小板生长因子(PD GF)、
内皮素、血管紧张素Ⅱ诱导的系膜细胞DNA合成和PDGFB链基因表达<4>,说明 他汀类药物对肾脏病变的作用至少部分与其对细胞的直接作用有关。辛伐他汀和洛伐他汀还可抑制 环孢素诱导的人远端肾小管细胞和肾皮质成纤维细胞增殖。近年来,临床研究发现<6>,早期应 用他汀类药物可延缓糖尿病肾病的发生和发展,若联合应用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂则效果更佳。细胞培养实验发现,他汀类药物可直接抑制肾 小球系膜细胞转化生长因子-β1(TGF-β1)的表达,而TGF-β1的过度表达是糖尿病 肾病最为重要的病理生理改变。动物实验发现给糖尿病大鼠服用他汀类药物能减少其肾脏皮质TG F-β1的表达,降低尿白蛋白的排泄率,而尿白蛋白排泄率是早期发现糖尿病肾病的重要指标。 若联用ACE抑制剂或AngⅡ受体拮抗剂对TGF-β1的表达有更强的抑制作用。他汀类药物 还可抑制系膜细胞胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的表达,IGF-l是糖尿病肾病早期体 积增大的主要原因,从分子生物学的角度初步揭示了他汀类药物防止糖尿病肾病的作用机制。此外 ,他汀类药物还可通过调节血脂、抗炎、保护血管内皮功能和改善血流动力学等多种作用,间接保护肾脏,延缓肾小球硬化和肾功能衰竭,对糖尿病肾病和肾小球肾炎的治疗具有广阔的前景。5预防阿尔茨海默病(Alzheim er d isease,AD)AD是与遗传因素、环境因素有关的β淀粉样蛋白及异常磷酸化的tau蛋白 等在脑内沉积,引起神经细胞变性及神经递质异常所致。AD发病率日趋增多,且目前尚无理想的 治疗药物。AD流行病学研究表明,胆固醇可促进病理性淀粉样物在脑内沉积,胆固醇升高可使A D的发病危险增加3~4倍。动物实验显示,一旦阻断胆固醇摄取,海马部的淀粉样蛋白合成即受 阻。据国外报道<7>,他汀类药物具有降低AD及其他痴呆症风险系数的功效,英国研究人员通 过对284例AD及其他痴呆症患者与1080例非痴呆症者的对比研究发现,服用他汀类药物的 患者患痴呆症的可能性比非高脂水平患者及服用其他降脂药的患者下降70个百分点。他汀类药物 不仅仅降低胆固醇水平,还有助于增加内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)的含量,使微循环系统 更富弹性,加速血液流动。流行病学研究结果也肯定了他汀类药物在降低AD及痴呆症危险性方面的重要作用<5>。他汀类药物临床应用研究进展@董震海$山东省文登整骨医院!山东文登264400
@吴素芳$山东省文登整骨医院!山东文登264400
@于晓静$山东省文登整骨医院!山东文登264400<1>Edwards CJ,Hart D J,Spector TD.O ral statins and increased bone-m ineral density in postm enopausal wom en
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<7>李文红.HMG-CoA还原酶抑制剂对预防痴呆有帮助.国外医学(内科分册),2 001,28(4)∶154.球疾病中,系膜细胞活化和增殖起关键作用,导致细胞外基质增加 ,而他汀类药物具有抗细胞增殖作用。在肾病综合征动物模型的研究中,他汀类药物可减轻肾脏结构和功能的恶化。辛伐他汀和洛伐他汀能剂量依赖性抑制血小板生长因子(PDG
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