近年来,结核的发病又有回升趋势.在抗结核治疗过程中,药物性肝损害是抗结核药物最常见的毒副 作用之一,也是结核患者停止化疗的最常见原因之一.药物性肝损害有时导致急性药物性肝衰竭, 危及患者生病.文章就抗结核药物所致肝损害的发生机制、影响因素、防治进展以及乙肝表面标记 阳性患者抗结核治疗应注意的问题进行探讨,旨在提高对本病的认识,提出高效的防治措施.1发 生机制抗结核药物所致肝损害发生机制相当复杂,有许多机制目前不十分清楚,抗结核药物所致肝 损害药物机制大致可归纳为:1)药物或代谢产物的单细胞毒性造成肝细胞的直接损害,引起肝细 胞坏死,脂肪变性,如异烟肼引起的药性肝炎.2)药物本体及代谢产物干扰或阻断肝细胞的某项 重要代谢途径或胆汁排泄功能,间接引起肝细胞损伤:如利福平、吡嗪酰胺等能引起的肝细胞变性 坏死.3)原有肝脏疾病时,药物代谢异常,影响了药物的代谢与清除.4)药物间的相互作用, 可因竞争肝微粒体酶的作用位点,而影响药物的代谢过程.上述药物性肝损害有着相互关系,同一 种药物可以以不同机制诱导肝损害,不同药物又可因相同机制而造成肝损害,抗结核的联合用药可 能加重了药物的肝毒性反应,或药物之间的相互作用影响肝脏,其中,药物的相互作用不容忽视< 1~6>.药物在肝内代谢通常有两个步骤,第一步包括氧化还原或水解过程,第二步包括结合过 程,结合过程至少包括4种主要化学作用,即葡萄糖醛酸化,硫酸盐化、谷胱甘肽结合和乙酰化. 异烟肼、利福平、对氨基水杨酸纳在肝内代谢时均需乙酰化转移酶,代谢形成酰胺化合物,彼此可 能存在酶的竞争,如对氨基水杨酸钠可降低异烟肼乙酰化速度,增加异烟肼的肝脏毒性;利福平是 肝微粒体酶诱导剂,可增加其活性,加快异烟肼代谢,增加异烟肼的毒性<7~11>.2影响因 素抗结核治疗过程中肝损害的影响因素很多,如患者的年龄、饮酒嗜好、营养状态、遗传基因、个 体差异、免疫状态、乙肝病毒携带、既往肝病病史等.目前认为,肝炎病毒携带增加了肝损害的发 生率.肺结核患者中HBVM表面标记物阳性者较为常见,而抗结核药物大多数对肝脏有一定毒性 ,HBVM阳性结核病患者的肝损害在病毒性损害的基础上增加了药物性损害.原有HBV感染者 ,肝组织亦有潜在损伤,有肝炎活动者,肝组织肿胀变性,再化疗过程中肝细胞再度受到药物损害 ,双重损害可导致严重的肝坏死,甚至发展成爆发性肝炎.文献报道HBV阳性者,抗结核化疗肝 功能受损率约为50%,远期随访肝硬化发生率增高;肺结核合并HBV感染者,对抗结核化疗药 承受力差,大部分无症状,HBV携带者的肝细胞均有不同程度的改变<12>.3防治进展尽管 抗结核药物对肝功能损害较大,但早期发现肝功能异常,可及时调整抗结核药物,应用保肝药物可 在短期内使肝功能恢复正常并可以继续进行抗结核药物治疗.1)当发生药物性肝损害时,多数学 者主张停药,但Dossing等建议,可暂不停药,每2周评价1次肝功能,如肝功能无恶化, 继续原有治疗,否则停药<8>.因为随用药时间延长,肝内诱导产生足够微粒体酶对药物进行代 谢解毒.当天冬氨酸转氨酶大于正常上限2倍时,不停用抗结合药,根据具体情况及临床医师经验 加用保肝药,每周评价肝功1次,若肝功能无好转,调整保肝药物继续观察,第2次评价仍无好转 ,则停用异烟肼、吡嗪酰胺,若出现好转则继续用药.2)高危人群,如老年、营养不良、嗜酒、 HBV携带者、既往肝病史,应密切观察或于抗结核初期加用适当的保肝药进行预防,如葡醛内脂 、联苯双脂、强力宁等.3)中度以上肝损害静脉使用保肝药物比口服疗效好,前者应用2周即可 取得效果,而后者一般需4周左右.及时应用对肝脏无损害或损害及小的抗结核药物,肝功能一般 能及时恢复.停药一般是对以上几种干预措施疗效不佳甚至继续发展的病例实施,停药过久、过频 容易增加耐药菌株的产生<13>.4抗结核治疗应注意的问题随着我国无症状肝功能正常的HB VM携带者发生率的上升,肺结核合并“三阳”病例发生率也越来越高,此类病人药物性肝炎发生 率为74.5%,而乙肝标志物阴性肺结核病例则仅为9%,两者差异明显(P<0.05),因 此,必须做到以下几点:1)肺结核病人在化疗前必须检测乙肝标志物及肝功能,以便及时发现乙 型肝炎标志物阳性的患者,采用合理的化疗方案,避免出现严重的药物性肝损害.2)对乙肝病毒 携带者,乙肝患者后恢复期患者应根据病情选用对肝脏无明显影响的氨基糖甙类药物(链霉素、丁 胺卡那霉素、卷曲霉素等)和乙胺丁醇.在允许情况下,对肝损害较轻,发生率较低的个别药物( 如异烟肼、喹诺酮类等)可减少剂量或间歇使用,以减轻肝损害,保持结核病治疗效果.3)在化 疗过程中,应密切观察肝功能的变化,并予常规保肝治疗,发现异常应及时加强保肝治疗,必要时 停药或减量或调整化疗方案.4)无症状HBSAg阳性肺结核病人,接受含HRZ方案易引起肝 功能损害,且较严重,可诱发肝功能衰竭,提示这类病人化疗选用2HSZ/10E方案较适宜, 应慎用HRZ三药合用方案,肺结核病人化疗前应检测乙肝五项,对化疗方案的选择有参考价值< 14>.随着全球范围内结核疫情的反弹,由抗结核药物引起的药物性肝损害占药物性肝炎的8% ~13%,如何减轻抗结核治疗过程中的药物性肝损害,使化疗过程得以顺利进行,是结核治疗过 程中的一个关键,也是摆在我们面前的一个严峻课题<15,16>.积极组织开发对肝脏无损害或损害甚小的抗结核新药和新的治疗方案,是解决肝脏损害的根本.抗结核药所致肝损害的发生机制及影响因素@郭虹$北华大学医学院!吉林吉林132013
@李环$北华大学医学院!吉林吉林132013
@李淑芬$北华大学医学院!吉林吉林132013
@严慧毅$北华大学医学院!吉林吉林132013药物性肝损害是抗结核治疗药物中最常见的毒副 作用之一,其发生机理与抗结核药物引起的肝细胞变性坏死等有关.乙肝病毒携带、个体免疫状态 、既往肝病史等均是影响药物性肝炎的主要因素.为避免结核病人发生药物性肝损害,治疗前须先 检测乙肝标志物,并密切观察其肝功能的变化,以减轻抗结核治疗中的药物性肝损害.结核;;药物性肝损害;;乙肝标志物<1>QuYw Guy I,Zhao GD.Mechanism and Prevention ofLiver Dysfunction by Anti-tuberculosis Drugs
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