注射用清开灵冻干粉(注射用QKL冻干粉)是在清开灵注射液的基础上进行改造的新剂型。而清开 灵注射液取自安宫牛黄丸方剂<1>,该方剂由牛黄胆酸、水牛角、黄芩、金银花、栀子、猪去氧 胆酸、珍珠母、板蓝根等精制而成。药理研究证明,清开灵注射液具有退热保肝.调节免疫.促进 颅内血肿液化吸收、减轻脑水肿等作用<2>。清开灵注射液作为国家中医药管理局指定的首批全 国中医医院急诊科室必备药品已广泛应用于多学科、多种病种的治疗<3,4>。我室参照《中药 新药研究指南》中"中药新药一般药理研究"有关要求,对其的新剂型-注射用QKL冻干粉进行 了一般药理研究。1材料1.1动物昆明种健康小鼠,体重18~22g,由成都中医药大学试验 动物中心提供,合格证号:川实动管质第11号;杂种犬,体重9~11kg,雌雄兼用,由四川大学华西动物实验中心提供。1.2药物与试剂注射用QKL冻干粉:试验用药为冻干前浓缩液,100ml玻璃安瓶装,含生药0.377g/m l,提取物84.2mg/m l,批号031103,由广州欧华医药生物技术有限公司提供;盐酸氯丙嗪注射液,由江苏省金坛市制药厂生产,批号20000807,安瓿装,50 mg/2m l/支,用生理盐水配成0.01%的药液;
戊巴比妥钠,由中国医药集团上海化学试剂公司生产, 批号F20020405,用蒸馏水配成浓度为0.25%的药液。1.3实验仪器动物自主活动 仪,中国医学科学院药物研究所提供;BL-410生物机能试验系统,有成都泰盟科技有限公司 提供;秒表2支,由上海秒表厂生产。2方法2.1注射用QKL冻干粉对小鼠自主活动的影响控 制室温在20~25℃,保持室内安静。取体重18~22g的健康小鼠100只,雌雄各半,称重、记录。随机分为5组,每组20只。分别设生理盐水正常对照组、氯丙嗪阳性对照组(0.2ml/10g)、QKL高剂量组(210.18 mg/kg)、QKL中剂量组(105.09 mg/kg)、QKL低剂量组(52.55 mg/kg)。每次取四只小鼠分别尾静脉给药,10分钟后同时分别放入记录仪的四个活动箱中( 阳性对照组在给药2~3分钟后放入),观察10分钟内活动情况并自动记录,并于测定后继续观 察有无流涎、震颤、行为异常、及精神异常等情况。2.2注射用QKL冻干粉对小鼠戊巴比妥钠 阈下催眠剂量作用的影响控制室温在20~25℃,保持室内安静。选取体重18~22g的健康
小鼠100只,雌雄各半,称重,随机分为5组,每组20只,分别设生理盐水正常对照组、氯丙嗪阳性对照组(2.0mg/kg)、QKL高剂量组(210.18 mg/kg)、QKL中剂量组(105.09mg/kg)、QKL低剂量组(52.55 mg/kg)分别进行下述处理:QKL在给予戊巴比妥钠前10分钟给药,各药均以尾静脉注射途 径给药。给予戊巴比妥钠后立即观察小鼠行为表现,记录每组小鼠在15分钟内翻正反射消失一分 钟以上的动物数,并以此作为入睡动物数。同时记录动物入睡时间。15分钟未入睡的动物入睡时 间以15分钟计,其入睡时间计作15分钟。2.3注射用QKL冻干粉对犬心血管系统的影响取 健康犬24只,分成4组,每组6只,即空白对照组、QKL小剂量组(10.98mg/kg)、QKL组(21.96mg/kg,相当于临床剂量)、QKL大剂量组(43.92 mg/kg)。各组动物经静脉注射1.5%戊巴比妥钠30mg/kg(2m l/kg)将其麻醉。手术分离气管并插管,分离颈动脉,做压力换能器插管,并将压力换能器与B L-410生物机能试验系统,做股静脉分离并作为给药途径;同时,用心电图电极置入犬四肢皮 下做标准二导联心电图测定,观察P波、QRS、ST、T波及心律变化。描记正常血压(收缩压 SAP、舒张压DAP)、心率、心电图后,3组分别给予QKL,观察记录给药后给时间段上述 指标的变化。2.4注射用QKL冻干粉对犬呼吸系统的影响取健康犬24只,分成4组,每组6只,即空白对照组、QKL小剂量组(10.98mg/kg)、QKL组(21.96mg/kg,相当于临床剂量)、QKL大剂量组(43.92 mg/kg)。各组动物经静脉注射1.5%戊巴比妥钠30mg/kg(2m l/kg)将其麻醉。手术分离气管并插管,做股静脉分离并准备为给药途径。以张力换能器与插管 相连,并将张力换能器与BL-410生物机能试验系统连接,记录给药前后呼吸频率及深度变化 。记录正常呼吸后,3组分别按上述给药量给药,于不同时间点观察记录给药后呼吸频率、深度、节律变化。<5>2.5统计学方法实验数据按t检验统计处理,采用DAS1.0软件进行组间或给药前后比较。3结果3.1注射用QKL冻干粉对小鼠自主活动的影响与生 理盐水组相比,QKL中剂量、低剂量组小鼠自发活动未见明显降低(P>0.05),而盐酸氯丙嗪组小鼠在给药后10min自主活动次数显著降低(P<0.01),QKL高剂量组自主活动亦有明显降低(P<0.0 5),但较盐酸氯丙嗪组弱(结果见表1);同时对QKL各剂量组动物测定其自主活动后继续观 察24小时,未见小鼠出现流涎,震颤,行为、精神活动异常等情况。上述结果表明注射用QKL 灵冻干粉有一定程度的中枢神经系统抑制作用,但对小鼠其他机能活动、精神状态、行为表现无不 良影响。表1注射用QKL冻干粉对小鼠自发活动的影响(x-±s,n=20)组别剂量(mg/kg)平均自发次数(次/10min)生理盐水组20 m l 139.4±73.8盐酸氯丙嗪组0.2 23.0±25.4**QKL高剂量210.18 70.6±68.1*QKL中剂量105.09 110.0±60.5QKL低剂量52.55 166.7±99.0与生理盐水组比较*P<0.05,**P<0.013.2注射用QKL冻干粉对小鼠戊巴比妥钠阈下催眠剂量作用的影响盐酸氯丙嗪组小鼠在给戊巴比妥钠15m in内睡眠动物数达18/20只;且入睡时间十分快速;QKL高剂量组小鼠在给药后15m in内入睡动物数为12/20只。盐酸氯丙嗪组与QKL各剂量组分别与生理盐水对照组比较,盐 酸氯丙嗪组与QKL高剂量组入睡动物数均有十分显著差异(P<0.01),盐酸氯丙嗪组与Q KL高剂量组入睡时间分别存在十分显著差异(P<0.01)和显著差异(P<0.05);Q KL中剂量组、低剂量组与生理盐水组比,其促进睡眠作用未见明显差异(结果见表2)。上述结果说明,注射用QKL冻干粉210.18mg/kg时有促进巴比妥类睡眠的作用。表2注射用QKL冻干粉对小鼠戊巴比妥钠阈下催眠剂量作用的影响(x-±s)药物动物数剂量(mg/kg)入睡动物数入睡时间生理盐水+戊2020 m l+25 2 14.2±2.4氯丙嗪+戊20 20+25 18**4.1±4.4**QKL高剂量+戊20 210.18+25 12**9.5±5.0*QKL中剂量+戊20 105.09+25 6 13.6±3.0QKL低剂量+戊20 52.55+25 4 13.3±3.5与生理盐水组比较*P<0.05,**P<0.01,表中“戊”为戊巴比妥钠 。3.3注射用QKL冻干粉对犬心血管系统的影响结果显示,QKL各剂量组给药后心率、心电 图QRS间期、ST间期、QT间期、P-R间期、SAP及DAP与给药前自身对比,均无明显 的改变(P>0.05)。对犬心血管系统活动(心率、心率心律、心电图)亦无明显影响。3. 4注射用QKL冻干粉对犬呼吸系统的影响实验结果显示,与各组动物给药前自身对比,QKL各 剂量对麻醉犬呼吸系统无明显影响,各剂量组经统计处理未见呼吸频率、呼吸深度的明显改变(P >0.05),呼吸节率亦无明显改变,说明注射用QKL冻干粉对麻醉犬呼吸系统活动无明显影 响。4讨论清开灵注射液由牛黄胆酸、水牛角、黄芩甙、金银花、栀子、猪去氧胆酸、珍珠母、板 蓝根等精制而成,其功用清热解毒,芳香开窍,镇惊安神。主要用于风温、春温、暑温等热陷心包 证及急黄(瘟黄、疫黄)等证。现代多用于中毒性肺炎、流脑、脑血管意外、中毒性痢疾、尿毒症 、重症肝炎等。在2002年春夏之交的国内传染性非典型性肺炎(SARS)防治中,由中国中 医研究院牵头的课题组筛选出了8种对治疗SARS有-定作用的中成药,其中就包括清开灵注射 液,其次还有鱼腥草注射液、板蓝根冲剂、新雪颗粒、金莲清热颗粒、灯盏细辛注射液、复方苦参 注射液和香丹注射液。它们分别可改善肺部炎症、退热,对急性呼吸窘迫及对多脏器损伤有明显保 护作用等<6>。其中清开灵注射液被认为对SARS具有退热,抗内毒素致肺水肿和化学性肺损 伤,对抗多脏器功能损害及血小板下降等作用。临床表现为改善肺部的急性炎症,降低肺指数、炎 性因子、炎性渗出等。表3清开灵冻干粉(QKL)对麻醉犬心血管系统的影响(x-±s,n=4)指标药物剂量(mg/kg)给药前给药后5min 10m in 15m in 30m in 60m in 120m inHR低剂量10.9 192.5±22.9 196.5±20.7 197.5±22.8 192.8±27.4 188.3±30.7 189.5±30.8 190.3±27.8(次/m in)
中剂量21.8 188.8±31.9 188.8±27.3 189.8±28.1 186.8±31.7 196.3±42.1 192.0±37.4 190.5±30.7
高剂量43.6 203.5±29.6 192.5±42.7 185.8±40.9 183.7±36.1 177.5±36.3 192.0±34.6 189.0±33.5QRS低剂量10.9 81.5±4.4 84.0±5.7 80.5±4.7 81.5±8.2 83.0±2.0 81.5±4.4 82.5±
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