1概述急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)最重要的病理生理机制是动脉粥样硬化斑块破裂或腐蚀引起的血栓形成 。血小板聚集在ACS的发生、发展中起重要作用,由于ADP是血小板激活、聚集效应放大的重 要激动剂,通过阻断ADP受体来抑制血小板的作用已经成为阻止ACS病理性血栓形成的重要手 段。氯吡格雷(clopidogrel,CPG)是一种抑制ADP受体的噻吩吡啶类抗血小板 药物,在体外无活性,口服后需经肝细胞色素P450酶系转化产生具有活性的代谢物。其活性代 谢物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面的ADP受体(P2YAC)结合,抑制血小板聚集,降低血小板选择蛋白(Pselectin)的表达,抑制血小板的活化<1>。临床常用剂量的氯吡格雷(75mg/d) 在首次给药后2h内即可观测到抑制血小板聚集的作用,重复给药3～7d后达到稳态,此时血小 板聚集抑制率平均可达40%～60%。停药后,一般于5～8d内血小板聚集功能和出血时间逐 渐恢复至基线水平。人体首剂给予氯吡格雷负荷剂量300mg,其作用可提前于给药30min 内出现,2～6h达高峰,持续48～72h,降低血小板血栓形成达70%,且耐受性良好,尤 其适用于紧急情况(如急性心梗、支架植入术后)时<1>。国际上一系列大型随机临床试验已经 证实:氯吡格雷与阿司匹林(aspirin,ASP)联用可显著降低急性冠状动脉综合征患者 心血管性死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中的发生率,显著降低经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronary intervention,PCI)术后近期和远期心血管事件的发生率,而严重出血并发症无明显增加。因此,ACC/AHA指南推荐氯吡格雷应用于所有不稳定型心绞痛(unstableangina,UA)和非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial in-farction,NSTEMI)的患者。目前,阿司匹林联合氯吡格雷已经成为预防冠状 动脉介入治疗术后血栓性并发症的标准方案。2氯吡格雷抵抗现象尽管抗血小板药物氯吡格雷联合 阿司匹林治疗可以明显减少ACS患者PCI术后的冠脉缺血事件,但仍然有相当一部分患者在联 合应用了双重抗血小板治疗后,发生了血栓性事件,在CREDO试验中,缺血事件发生率达8. 8%<2>。2002年9月Jaremo等<3>首先提出氯吡格雷抗血小板聚集的个体差异, 他们观察了18例稳定型心绞痛行PCI的患者,发现有5例(28%)患者血小板聚集抑制率( △A)≤10%。Mobley等<4>也观察了50例接受择期冠脉支架置入术的患者,血小板 聚集抑制率<10%认为无反应,结果发现在接受常规方案氯吡格雷治疗后30%的患者对氯吡格 雷治疗无反应;2003年2月Davutoglu等<5>报道了1例60岁的老年女性患者, 在PCI术后常规服用氯吡格雷抗血小板治疗,但3个星期后出现了左心室的巨大血栓,从而提出 有的患者对氯吡格雷治疗无反应,即存在氯吡格雷抵抗现象。之后又有不少文献<6-8>相继报 道了氯吡格雷抵抗现象,其发生率高达22%～33%。在这些患者中,复发血栓性事件的危险明 显增加。所谓氯吡格雷抵抗是指患者服用氯吡格雷后未达到预期的抑制血小板聚集的效果,即实验 室检测的血小板活性或聚集性未达到有效抑制,临床上复发血栓性事件的危险增加。多数文献采用 ADP诱导的血小板聚集率对氯吡格雷抵抗进行评价。一般认为,ADP诱导的最大血小板聚集率 在服药后比服药前下降≤10%,即血小板聚集抑制率≤10%为氯吡格雷抵抗(血小板聚集抑制 率<△A>=治疗前血小板聚集率
-治疗后血小板聚集率)<6,7 >。3氯吡格雷抵抗现象产生的可能机制关于氯吡格雷抵抗现象产生的机制,目前尚不明确。因所 采用的定义和评价方法不同,发生的比例存在一定的差异。多数文献采用△A≤10%定义为氯吡 格雷抵抗<6,7>。但Matetzky等<8>采用血小板聚集抑制率的第一个四分位数表示 ;Gurbel等<9>采用血小板的活化标志物GPⅡb/Ⅲa,Gaswaz等<10>采用 P选择素的活性表达来评价。同样的评价方法,因服药时间、服药后采血的时间、患者的疾病状态 、合并的其他疾病及合并用药等情况不同也存在差异。另外,实验室的测量仪器、测量方法、所用 试剂尤其是诱导剂的种类、浓度、用量不同亦可产生不同的结果。除此之外,以下几方面可能与氯 吡格雷抵抗的发生有关。3.1基因的多态性1996年Weiss等报道GPⅢa第33位亮氨 酸(PLA1)→脯氨酸(PLA2)的基因多态性与急性心肌梗死(AMI)的发病率有关,PLA2基因型AMI发病率高,而且对ADP诱导的血小板聚集反应性增高;1998年Murata等报道GPIbα长度多态性,即第399-411位的一个13个氨基酸序列的不同数目(1-4个)的多态 性与冠状动脉疾病有关<11>。3.2肝脏CYP450酶活性的改变某些同时经肝脏CYP4 50酶代谢的药物,如红霉素、一些他汀类调节血脂药如阿托伐他汀,可以竞争性地抑制氯吡格雷 的代谢,使其在肝脏转化为活性代谢产物减少,从而消弱其疗效,Lau等<12>报道,阿托伐 他汀可以消弱氯吡格雷抗血小板聚集的作用,且这一消弱作用具有剂量依赖性。由于阿托伐他汀通 过肝内的CYP3A4酶代谢,因此作者推测,阿托伐他汀可能通过抑制氯吡格雷经P450CY P3A4酶进行活性转化这一过程而消弱了氯吡格雷抗血小板聚集的能力。而某些CYP450酶 诱导剂如利福平则可能增强氯吡格雷的疗效;Lau等观察了32例择期冠脉支架置入术的患者和 25名健康志愿者服用氯吡格雷后对血小板聚集率的影响,冠脉支架置入术的患者给予氯吡格雷负 荷量300mg和维持量75mg/d,同时服用阿司匹林,于服氯吡格雷前及后5d采血,25 名健康志愿者给予氯吡格雷450mg,服药前及后4h采血。分别测定AD(P20$mol/ L)诱导的血小板聚集率,血小板聚集抑制率<10%认为氯吡格雷抵抗,结果发现22%的患者 和16%的健康志愿者出现了氯吡格雷抵抗。同时还测定了CYP3A4活性,发现治疗后血小板 聚集率与CYP3A4活性明显负相关,从而提出氯吡格雷抵抗很可能与CYP3A4活性的个体 差异有关<6>。3.3肠道吸收差异或氯吡格雷的剂量不足存在慢性胃肠道疾患的患者,药物吸 收差,能在肝脏转化为活性代谢产物的药量减少,从而达不到预期的抗血小板效果<13>。体重 超重的患者用常规剂量氯吡格雷则可能因剂量不足而影响抗血小板效果,Angiolillo等 <14>观察了48例接受冠脉支架置入的患者,按体重指数分为体重指数(BMI)≥25kg /m2和BMI<25kg/m2两组,分别为29例(60%)和19例(40%),测定AD (P6$mol/L)诱导的血小板聚集率,发现服用常规负荷剂量氯吡格雷300mg后,与B MI<25kg/m2的患者相比,BMI≥25kg/m2的患者基线和服药后24h血小板聚 集率均明显增高,血小板聚集抑制率明显降低,支架置入术后4h和6个月出现缺血事件明显增加 ,因此提出,对于BMI≥25kg/m2的患者需要更大剂量的氯吡格雷负荷量才能在早期达到 有效抑制血小板聚集的目的,建议根据体重指数调整负荷剂量。3.4患者的临床状态ACS发病 早期或冠脉介入术后血小板处于激活状态,发生氯吡格雷无反应的比例增高。Paul等观察了9 4例行择期冠脉支架置入术的患者,所有患者均服用阿司匹林325mg,并在成功置入冠脉支架 后立即给予氯吡格雷负荷量300mg,随之给予维持量75mg/d,于服氯吡格雷前及后2h 、24h、5d、30d分别测定AD(P5$mol/L和20$mol/L两种浓度)诱导的 血小板聚集率和GPIIb/IIIa活性,并随访支架30d内的临床情况。结果发现在服用氯 吡格雷后2h、24h、5d、30d分别有55%、26%、21%、15%的患者血小板聚集 率较服药前增高,GPⅡb/Ⅲa的活性表达则分别有27%、20%、30%、22%,较服药 前增高。因此提出对于治疗后血小板活性增高的患者需要强化抗血小板治疗方案<9>;Soff er等<15>则观察了72例心绞痛的患者,发现不稳定型心绞痛的Braunwald分级越 高,氯吡格雷对血小板聚集的抑制率越低,发生氯吡格雷抵抗的比例也越高。3.5药物相互作用 Gurbel等观察了96例冠脉支架置入的患者,发现在氯吡格雷抵抗的患者中使用血管紧张素 转换酶抑制剂(ACEI)和钙离子拮抗剂的比例较高,与无抵抗组比较,P值分别为0.08和 0.09<9>,但在其他文献中未发现氯吡格雷抵抗的发生与是否同时服用β受体阻断剂、钙离 子拮抗剂、ACEI及其他他汀类调节血脂药(包括辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀)有明显关系 <5-8,13,14>;4小结氯吡格雷作为一个抑制ADP受体的抗血小板药物,能明显减少 动脉血栓性事件的发生,但其作用存在个体差异。因此,在临床用药过程中,应定期检测血小板功 能,及时发现对药物无反应的患者,并结合临床情况,针对可能发生抵抗的原因,及时调整治疗方 案:或增加药物剂量,或避免同时服用经肝脏CYP450酶系代谢的药物,或加用、更换其他抗血小板药物,以达到有效预防血栓的目的。氯吡格雷抵抗!100043北京市$北京石景山医院心内科@谭丽玲
@贾三庆$北京友谊医院心脏中心<1>Jarvis B,Simpson K.Clopidogrel:a review of its use in the pre-vention of atherothrombosis.Drugs,2000,60:347-377.
<2>Steinhubl SR,Berger PB
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