药物不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)的监测研究因许多药源性灾难应运而生。在反应停事件的推动下,19 62年,世界卫生大会责成WHO卫生总干事研究防治药物灾难性事件的有效措施,并“确保将药 物新的严重不良反应迅速通报到各国卫生行政机构,”遂在美国成立药物不良反应合作监测的国际 组织,试行一段时间后,于1971年在瑞士日内瓦建立全球ADR数据库,1978年搬迁到瑞 典的乌普萨拉(Uppsala)市至今。现代药物治疗学的发展,不仅要治疗好疾病,而且要防 治可能或潜在的药物不良反应的发生,要合理、安全、有效的用药,首先必须对某药所可能发生的 ADR谱有明确的认识,由于新药临床前各种因素的制约,对其ADR谱的认识非常局限,必须通 过药物的上市后监测(PMS)即IV期临床试验,以完成对一个新药的全面评价。随着对上市后 药物不良反应的监测研究,引入流行病学的研究方法,到二十世纪八十年代后期,逐渐形成了一门 新的学科——药物流行病学(Pharmacoepidemiology,PE)。药物流行病 学是研究广大人群的药物利用、药物效应分布及其决定因素以促进合理用药的学科,是临床药理学 、临床流行病学与药事管理学交缘而产生的一门新兴学科,工作重点是使药物不良反应在监测在深 度和广度上获得发展和提高。药物流行病学的研究对象是广大人群;研究的最终目标是给社会大众 、药政部门、医疗单位及预防保健机构选择最佳用药方案提供科学调研的依据,对人群的合理用药 提出有助于医疗、预防保健、药事管理与医疗保险行政决策的意见和建议。二十世纪九十年代,人 们又将对药品安全性的监测和研究,称为药物警戒(Pharmacovigiliance,P V)。药物警戒是发现、评估、理解和预防不良作用或者一些其它药物相关问题的科学和活动<1 >。据国外报道,6.7%的住院病人会发生严重药物不良反应(包括用药错误)<2>。16. 2%病人住院是因为药物相关性的,其中治疗失败54.8%,不良反应32.9%,超剂量12 .3%,49.3%是可以避免的<3>。WHO的药物不良反应的定义是:一般是指在正常用量和用法情况下,药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应
。药物不良反应的分型方法有很多种,一般分为A型、B型、C型三种< 4>。不同类型的ADR,因果关系的确定与研究方法有所不同。ADR因果关系评价方法可分微 观评价和宏观评价,所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断,即个案 因果关系判断;所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件 与药物之间的因果关系的假说。1监测评价方法A型ADR(量变型异常):是由于药物的药理作 用增强所致,其特点是可以预测,通常与剂量有关,停药或减量后症状很快减轻后消失,发生率高 (>1%),有与药代动力学相关的时间关系,重现性高,但死亡率低。通常包括副作用、毒性作 用、后遗效应、继发效应等。A型ADR一般可以采用的宏观评价方法有:(1)临床实验和随访 研究;(2)自发报告系统;(3)处方事件监测;(4)医院集中监测;(5)实验室研究(包 括动物实验、分子生物学实验、细胞生物学实验等)。B型ADR(质变型异常):是与正常药理 作用完药品评价2006年第3卷第2期全无关的一种异常反应,一般很难预测,常规毒理学筛选 不能发现,发生率低(<1%),但死亡率高;无剂量依赖性;发生机理和因果关系难以确定;无 重现性;具有特异性;通常比较严重;背景频率低。B型不良反应有可分为药物异常性和病人异常 性两种。特异性遗传素质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用归属于B型不良反应 。B型ADR一般可以采用的宏观评价方法有:(1)自发报告系统;(2)处方事件监测;(3 )病例对照研究;(4)大型数据库和记录联接系统。C型ADR:是一类比较少见的不良反应不 能归为A型或者B型,可以将它们归为C型或者更多分型。此类ADR往往表现在自发呈报系统中 ,发生率的升高,其特点有:背景发生率高、反应不典型、无药代动力学的时间关系、通常潜伏期 长、发生机制难以确定、重现性差。C型ADR一般可以采用的宏观评价方法有:(1)随访研究 (大规模、长期,包括队列研究);(2)病例对照研究;(3)大型数据库和记录联接系统。自 发报告系统对于C型不良反应评价和确定作用有限,但是可以提供信号。临床实验和实验室研究与传统药理学研究方法一致,本文不再赘述,以下就一些药物流行病学与药物警戒学评价方法逐一介绍。1.1病例对照研究(CaseControl Studies)病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究,其 目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病,患者组(病例组) 同没有患那种疾病的人群(对照组)相比较,研究前者是否拥有假说因素的比例更高。在药物不良 反应监测中,拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应,假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病 例组的暴露率与对照组比较,如果两者在统计学上有意义说明它们相关。例1:母亲孕期服用己烯 雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系,即是Herbst等通过病例对照研究发现的。阴道腺癌很罕见且通常发生在50岁以上的妇女,但是在1966～1967年美国的VincentMemorialHospital竟发现有7例阴道腺癌发生于15～22岁的女性,因此引起了 注意并进行了病例对照研究。除该医院发现的7例外,另加其他医院1例共8例。每个病例选4个 对照。在收集资料时,考虑到许多可疑因素,如母亲的年龄、是否吸烟、孕期子宫出血、是否有流 产史、哺乳、孕期X线接触史、是否服用雌激素等,结果发现患该症的8个病例中有7个母亲在怀 孕早期服用过己烯雌酚,而32例对照中无1例使用,检验结果有非常显著的差异性。另对怀疑早 期子宫出血及流血史者的分析,也都与服用己烯雌酚有关,而其他方面差异均无显著性。这样早孕服药与阴道腺癌的关系就明确了。例2:。。。。。。1.2队列研究(CohortStudy)队列研究是将样本分为两个组,一组为暴露于某药物的患者,另一组为不暴露于该药物 的患者,进行观察,验证其结果的差异,即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾 性调查,前者在药物不良反应监测中较常用,前瞻性调查是从现在时点起,对固定人群的观察。例 1:英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。该药1976年在英国上市,1978年开始进 行上市后监测。在英国4个地区共有9928个使用西米替丁病人和9351个对照者的资料。大 多数对象都能被随访一年以上。在此期间,住院或死亡都有记录,这不仅能对西米替丁不良反应概 貌有所了解,又能对迟发性药物不良反应进行研究。通过分析结果,不支持西米替丁治疗能诱发胃 癌,也不认为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。例2:。。。。。。1.3自发报告系统的评 价方法自发呈报是指医务人员在医疗实践中,对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行 报道,或直接呈报给药政机构、制药厂商等。自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的 ADR报告没有详尽的因果关系判断,但基于这样一种假设:如果某药物确实会产生某ADR,只 要可疑即报,则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告 ,当报告累计多了到一定程度,则强烈提示该药物会引起该ADR,其一一对应之因果关系自然明 了。乌普萨拉监测中心利用Bayesian统计学理论每季度定期筛选计算“药物—ADR”的 配对比例及其可信区间,当该比例超过WHO不良反应数据库的背景比例时,常提示药物与ADR的因果关系,再用“扫雷”方法(data-miningapproach)对所有“药物-ADR”配对进行自动分析。所有工作均由计算机自Drug evaluation,2006 Vol.3 No.2动完成,并作为中心的常规工作<5>。一个有代表性的信息指标IC,(Informa tionComponent,IC),IC=log2(后来的可能性/先前的可能性);例: 。。。。。。。。1.4处方事件监测(PEM)<6>PEM最初是在反应停事件后,由英国统计学家DavidFinney于1965年首先提出,强调对药物不良事件(ADE)而非药物不良反应的报道,“ 处方事件监测”中的“事件”完全改变了最初的概念,即凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良 反应的症状或因发现症状而到医院就诊等都包含在“事件”之列,例如医生在病历上记载的“发疹 ”、“血压170/110”、“贫血倾向”、“黄痘”等均属“事件”。这样,在“处方事件监 测”中,“事件监测”都是按照医生的主观判断而作出的报告,然后在患者病历里抽出客观的“事 件,”就可对其用药的相关性进行审查。在选定一个研究药物后,PEM通过处方计价局(PPA )可从全英人群中识别出开过此药的处方,由药物安全研究小组(DSRU)把这些处方资料贮存 起来,如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时,就向开过该药处方的医生发出调 查表(即绿卡),询问暴露于该药后病人的结果。处方事件监测处于1982年正式开始,主要在 英国实施。PEM刚实行时,监测的药物不多于4种,随着PPA和DSRU的计算机化,目前监 测着上市的所有新药。自1982年来,共有80%的英国医生约29000人参与PEM(不包 括苏格兰、威尔士、或爱尔兰),到1996年3月,PEM共监测了42种上市的新药,出版了 10种新药的研究报告,而且根据研究结果发表多篇综述、技术报告及PEM信息等。有人对1997～1999年,15个药物的PEM监测结果与“黄卡”系统的监测进行了比较,15
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