羟乙基淀粉(hydroxyethy/starch,HES)具有最低的过敏反应发生率(约0.06%)和良好的扩容效果,在胶体溶液中受到重视。根据克分子置换(molar substi-tution,MS)和平均分子量(MW)不同,已投入使用的HES有HES4 50/0.7,HES200/0.62,HES200/0.5,HES70/0.5等。但由 于它们对凝血功能和肾脏仍有一定影响,故使临床上应用受到一定限制。最近推出的新一代羟乙基 淀粉——HES130/0.4针对既往HES的性能作了较大改进。1HES130/0.4的 药代和药效动力学HES输入体内后,MW低于50千道尔顿(kDa)的小分子迅速经肾排泄, 较大的分子则被淀粉酶水解为小分子。HES130/0.4的分子量为(110~150)kD a,因此排泄更快。HES130/0.4的取代级降至0.4,因此很容易被淀粉酶降解。HE S130/0.4C2/C6比值为9,但是总体上讲,HES130/0.4的C2位原子被羟 乙基化的数量要少于HES200/0.62。因此,从取代模式的角度来看,HES130/0 .4更容易被淀粉酶降解,所以也更容易从肾脏排泄,减少了蓄积,安全性得到提高。Jacob 等<1>对子宫全切术病人行HES130/0.4药效动力学研究发现,其容量效应达100% ;其平台效力约4h,扩容效应可持续6h。2HES130/0.4对临床生理的影响。2.1 对凝血和止血功能的影响大量研究表明,羟乙基淀粉大量输入(日输入量大于1500ml)时,可能导致出血。原因可能包括血小板功能损害、Ⅷ/vonWillebrand因子复合物浓度下降、纤维蛋白减少、血液流变学改变等。HES用于扩容时 会不同程度地损害血小板功能。Scharbert等<2>发现HES分子量越大、取代级越高、剂量越大、对血小板功能损伤可能性越大。其机制包括Ⅷ/vonWillebrand减少(可能是HES和Ⅷ/von Willebrand结合并加速了它的清除)、纤维蛋白原水平下降、凝血酶产生下降和血小板表 面纤维蛋白原受体即膜糖蛋白(Ⅱb/Ⅲa)减少。HES对血小板功能损伤为细胞外机制,主要 是减弱了血小板表面纤维蛋白原受体活性,这是由于HES覆盖在血小板表面,配体与血小板表面 结合位点结合受限所致<3>。Franz等<3>发现,HES450/0.7-0.8,HE S200/0.6-0.66,和HES70/0.5-0.55无论在体内还是在体外,抑制血 小板功能均无明显差异,但是HES130/0.4比上述液体影响更小。Konrad等<4> 也发现,HES130/0.4对血块退缩影响比HES70/0.5-0.55小。Schar bert等<2>在疼痛病人施行硬膜外麻醉止痛前应用HES130/0.4和HES200比较发现,前者对Ⅷ因子、vonWillebrand但Fries等<6>用TEG(弹性凝血酶描记法)体外试验结果发现,单 用HES130/0.4或HES200/0.6-0.66两者对凝血功能影响相似。上述结果 差异可能因实验方法不同,影响内皮细胞效应、肾消除、胰酶分解等原因导致HES在体内和体外 半衰期的不同,而二者对凝血功能影响明显与半衰期有关。HES130/0.4对凝血功能的影 响较既往HES小。Ralph等<7>在缺血性中风的病人(应用HES130/0.44d总 量达6.5L)研究发现HES130/0.4长期大剂量使用是安全的。Neff等<8>在重 症颅脑损伤病人,甚至将HES130/0.4用到70ml·kg-1·d-1连续几天。但是 Scharbert等<2>发现应用HES130/0.4时,血小板固缩时间轻微延长。这提 示虽然HES130/0.4对凝血功能影响很小,但大量使用时还是会出现问题,这和Fran z等<3>的结果一致。多数建议,因HES130/0.4对凝血功能影响呈剂量相关性,日输 入量最好不要超过50ml/kg。2.2对血液流变学的影响血液粘滞度作为血液流变学关键指 标之一,在很大程度上取决于血浆中大分子如纤维蛋白原的数量和物理特性。据Treib等报道 :输入HES200/0.5和低分子量HES可降低血粘度,而HES200/0.62增加血 粘18.5%,HES450/0.7则使血粘度更增。HES130/0.4由于更小的分子量 、更低的取代级和更优的取代模式(C2/C6比值为0.9),从而对血粘度影响更小。Ral ph等<7>用HES130/0.4和晶体液比较发现,在红细胞压积不变时,HES130/ 0.4降低血粘度程度能与晶体液相媲美。Hoffmann等<9>也发现,HES130/0 .4能显著提高小静脉红细胞运行速率、壁切率和毛细血管后静脉血流速,改善微循环。2.3对 内脏的影响如上所述,HES130/0.4能有效地提高血容量和灌注压,降低血粘度。根据泊 肃叶(Poisevuille)定律:血流(或灌注)=π×灌注压×半径4/(血粘度×血管 长度),所以HES130/0.4能有效地提高血液灌注。Standl等<10>对健康志愿 者分别输注HES130/0.4、HES200/0.5及HES70/0.5后,对骨骼肌氧 供进行了比较,发现HES130/0.4能使氧输送更多更快。Lang等<11>在腹部手术 病人中亦发现HES130/0.4能改善组织氧供,其原因是HES130/0.4能减轻上皮 细胞肿胀,改善微循环,从而发挥对内脏的保护作用。2.3.1对心脏影响Nikiforro v等<12>将HES130/0.4用于行心肌血管重建术的缺血性心脏病(IHD)病人发现 ,能改善心肌血灌注和氧供。Gallandant等<13>在心脏手术中和术后1d应用HE S130/0.4和HES200/0.5对比发现,HES130/0.4应用于心脏手术更安 全。Kaspser等<14>在冠状动脉搭桥术围术期大剂量应用HES130/0.4(50 ml/kg)和HES200/0.5(33ml/kg)比较,亦有相同发现。2.3.2对脑 的影响Zhang等在Wistar鼠脑缺血再灌注损伤的研究中发现,缺血早期应用HES能抑 制脑血管内皮细胞ICAM-1mRNA的表达,从而改善脑缺血再灌注损伤。Kaplan等利 用猪脑缺血再灌注模型发现,HES257/0.47组与脑血管内皮细胞黏附的中性粒细胞数明 显少于对照组,早期应用HES能减轻脑缺血再灌过程中的炎性损伤。Neff等<15>对脑损 伤后使用HES130/0.4和HES200/0.5,比较二者对全血粘度影响,发现HES 130/0.4组全血粘度明显低于HES200/0.5组,能通过降低全血粘度发挥脑保护作 用。Neff等<8>对重症颅脑损伤的病人观察发现HES130/0.4组能明显减少机械通 气和胶体治疗天数,且较HES200/0.5组及白蛋白组作用明显。颅压峰值超过30mmH g和35mmHg者以HES130/0.4组最少,且平均持续时间也最短。2.3.3对肾脏 的影响Legendre等对拟行肾移植的供肾者术前常规输入HES200/0.62,80% 的移植肾存在渗透性肾病样病变。可是Coronel等对移植肾进行活检,发现空泡内并无HE S分子。而右旋糖酐亦可能通过肾小管堵塞、直接毒性等导致肾小管膨胀,空泡形成,称之为渗透 性肾病。这表明肾透明样病变与输入HES之间并无直接关联。Suttner等<16>发现, 围术期大剂量使用HES130/0.4并不增加肾功能不全的风险。Jungheinrich 等<17>将HES130/0.4应用于中到重度肾功能损害的病人,发现HES130/0. 4总的血浆清除率下降要比肌酐清除率下降小得多;只要保证尿量,可安全应用于重度肾功能损害 病人,不会出现血内蓄积和加重肾损害。2.3.4对免疫系统的影响因为淀粉来自植物,其化学 结构与人体内糖原相似,所以在现在临床所用的胶体液(羟乙基淀粉,右旋糖酐,明胶)中羟乙基 淀粉的过敏发生率最低,约0.06%,严重的过敏反应(Ⅲ、Ⅳ)很少在羟乙基淀粉的治疗中出 现。国内方向明等<18>报道HES能抑制炎症反应,包括抑制IL-1β,IL-6,IL- 8,sIL-2R,TNF-α,IL-10等炎性因子释放、抑制上皮细胞ICAM-1的表达 从而抑制白细胞黏附、抑制中性粒细胞的激活等。Lang等<19>在腹部大手术病人应用HE S130/0.4和乳酸林格氏液比较发现,HES130/0.4能明显降低IL-6,IL- 8,sICAM-1从而证明HES130/0.4亦能抑制炎症反应,这可能与它改善微循环, 减少内皮激活,降低内皮损伤有关。3HES130/0.4的不良反应3.1瘙痒如其他HES 一样,HES130/0.4长期大剂量应用后可能出现瘙痒,但发生率极低。瘙痒可能因HES 在真皮巨噬细胞、内皮细胞及神经周细胞内空泡状沉积引起,与其累积剂量,HES种类特别是分 子量有关。Dieterich等<20>的研究表明,HES130/0.4和HES200/ 0.2相比,组织蓄积量减少75%。3.2α-淀粉酶轻度升高可影响胰腺炎的诊断,凡在1周 内输用HES130/0.4者不宜把α-淀粉酶用于诊断的依据。与其他HES相比,HES1 30/0.4引起淀粉酶升高不超过40%<6>。3.3出血HES130/0.4日推荐最大 剂量为50ml/kg,超过此剂量时,会导致剂量依赖性凝血功能抑制。目前所报道的出血事件 不到4.5%。4结论HES130/0.4和其他HES相比,由于降低了分子量和取代级、更 有利的取代模式和分子量分布,因此既具有更好的容量效应(扩容效果和持续时间),又增加了消除,避免了蓄积,安全性得到了改善,包括出血并发症,输血需要量,对心、脑、肾功能的影响较小等。而且HES130/0.4能改进血液流变学,改善微循环,
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