2001年2月被美国FDA批准用于精神科临床治疗精神分裂症的一种新型、非典型抗精神病药物 ———齐哌西酮(ziprasidone,或被译为齐拉西酮、力复君安)<1>即将在我国上 市。该药除有片剂外,尚有针剂可供使用。鉴于目前在精神科控制精神分裂症患者急性激越症状的 药物选择多为氟哌啶醇和氯丙嗪,因此作为临床上首个以非典型抗精神病药物针剂来控制精神疾病 的药物出现,当会引人注目。齐哌西酮由美国辉瑞公司(Pfize)研制,已在美国和日本分别 进行Ⅲ期和Ⅱ期临床试验<2>。国产齐哌西酮(商品名:力复君安),由重庆圣华曦药业有限公 司生产,初步定于上市时间为2005年12月。为便于临床医生了解该药情况,现略作介绍。1 药代动力学和药效学1·1药代动力学齐哌西酮化学名:盐酸5-<2-<4-(1,2-苯并异 噻唑-3-基)-1-哌嗪基>-乙基>-6-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮半水合物,是一种苯异噻唑哌嗪,分子式:C21H21(N4OH,HCl)2H2O<2>。临床应用时的有效剂量范围为20~80 mg/d。该药口服后吸收及代谢较完全,为线性、可预测的药代动力学模型,与食物同时服用可促 进药物的吸收,吸收率可达100%。口服后达峰值的时间为6~8小时,大约2/3经肝醛氧化 酶代谢,但该途径尚不知有诱导剂和抑制剂,故联用其他药物时是相对安全的<1,3>,如该药 不影响避孕药的药代动力学变化,也不影响锂盐的消除。大约1/3经由细胞色素P4503A4 代谢,所以合并使用针对该酶的抑制剂酮康唑可使齐哌西酮的血药浓度上升<4>。齐哌西酮的主 要代谢产物为硫氧化物、硫酸思普酮、羟吲哚醋酸<3,5>,但无药理活性,半衰期为6·6小 时(3·2~10·0小时)。该药经尿、粪排泄量分别不足1%和4%<6>。在肝和肾有轻中 度损害的基础上,齐哌西酮的药代动力学不会有明显的改变,肝损害患者的半衰期可下降至2小时 左右,但是任何程度的肾损害患者基本上不影响该药的半衰期<4>。齐哌西酮针剂(甲磺酰齐哌 西酮)单剂肌内注射的生物利用度为100%,达峰时间约30分钟~1小时或更早,平均半衰期 为2~5小时,每日1次,连续肌内注射3天未发现有药物蓄积现象。在末次肌内注射后,血浆药 浓度于12~18小时后降至最低。齐哌西酮针剂的快速清除效应导致在将肌内注射改为口服药物 时不必考虑药物的积蓄作用,而且也不必考虑年龄、性别、种族对该药物的药代动力学的影响<7 >。1·2药效学基础研究表明,齐哌西酮可引起心电图QTc间期延长,但原因不明。有研究认 为,可能是该药及其代谢产物齐哌西酮硫代氧化物均有降低钾离子流出的作用而使复极过程延长所 致<8>。临床研究发现,延长QTC间期的抗精神病药,由强到弱依次为硫利达嗪、齐哌西酮、 奎硫平、利培酮、奥氮平和氟哌啶醇,其中硫利达嗪比齐哌西酮延长16毫秒,而齐哌西酮比奎硫 平、利培酮、奥氮平和氟哌啶醇又延长6~16毫秒<6>。鉴于此,临床上使用该药时应常规监 测心电图,如果QTc间期≥500毫秒,应立即停药<1,7>。不能将该药用于有QTc间期 延长和先天性QTc间期延长综合征的患者,也不宜与延长QTc间期的药物联用,如硫利达嗪、 匹莫齐特、舍吲哚、奎尼丁、多非利特、索他洛尔、莫昔沙星和司氟沙星等。另外,据报道,与齐 哌西酮合并使用西咪替丁、抗酸剂、苯扎托品、普萘洛尔、劳拉西泮时可能会造成一定的药物相互 作用<4>,不过也有相反作用的报道<2>,故需进一步观察。药理研究显示,5-HT2A/ D2亲和力强度比值(K值)的大小决定了药物的疗效和椎体外系不良反应(EPS)的格局,K 值越大,疗效越好,反之亦然。目前精神科常用药物中的K值由大到小依次为:齐哌西酮(11) 、利培酮(6.9)、氯氮平(5.5)、奥氮平(4.4)、氯丙嗪(0.3)、氟哌啶醇(0 .016)。这说明了齐哌西酮为一种较好的新型抗精神病药物<1>。另外,齐哌西酮还具有对 5-HT1A受体的激动作用和5-HT1D受体的拮抗作用以及对5-HT和NE重吸收的抑制 作用,从而在临床上显示出良好的抗抑郁和抗焦虑作用。在抗抑郁和抗焦虑作用方面,由于齐哌西 酮较利培酮、氯氮平、奥氮平和氟哌啶醇对5-HT1A、5-HT2C受体的亲和力都要强于D 2受体,对5-HT和NE的重吸收部位的亲和力强于D2受体,所以其抗抑郁和抗焦虑作用也显 得较为突出<8>。针对齐哌西酮与利培酮、氯氮平、奥氮平、奎硫平相比较时对α1肾上腺素受 体、H1受体和M1受体的拮抗作用均较弱的特点,说明在治疗的过程中发生直立性低血压、镇静 、认知损害、体重增加等不良反应方面也较弱,在加量时也可酌情加快。另据研究发现,齐哌西酮 和氯氮平可作用于活体前额叶皮质,均可激动5-HT1A受体而间接促进DA释放,改善阴性症 状<1,3>。2临床作用2·1抗精神病作用在一项为期6周的、设有安慰剂对照、样本数为302例的精神分裂症或分裂情感性精神病患者的研究中,齐哌西酮用量分别为80mg/d和160 mg/d时,使用PANSS、BPRS和CGI严重程度评分,结果显示,在改进患者的兴奋性和 抑制性症状方面均优于安慰剂,而且临床上出现的EPS及镇静作用的比例与安慰剂也无差异<8 >。在一项为期4周、设有对照组、样本数达139名的急性发作的精神分裂症治疗显示<7>,齐哌西酮对精神分裂症阴性症状和情感性症状有较好的疗效,日剂量分别为40mg和120 mg,其结果还显示,在齐哌西酮120 mg/d的治疗组中,BPRS量表中的精神运动无力因子分显著提高,在统计学上与安慰剂有显著 性差异,而焦虑-抑郁群基础分≥18分的病人同样显示疗效明显优于安慰剂。针对精神分裂症患 者的认知障碍的治疗,曾有小样本研究提示,齐哌西酮对认知功能的改善作用与氯氮平相似,但因 样本数太小,结论意义不大<4>。2·1·1对阳性症状群的疗效:据报道,齐哌西酮在阻断边 缘系统多巴胺D2受体时,其阻断强度与利培酮和氟哌啶醇相近似,比奥氮平、奎硫平和氯氮平强,由此可见齐哌西酮对阳性症状群的疗效较好,其日剂量为160mg时与氟哌啶醇日剂量为15 mg时相当<6>。2·1·2对阴性症状群以及认知障碍的疗效:由于齐哌西酮具有阻断中脑-皮 质通路突触前膜上的5-HT2A受体,引起多巴胺脱抑制释放从而激动前额皮质D1受体,改善 阴性症状。在阻断5-HT2A的强度上,齐哌西酮在现有的抗精神病药物中是最强的,所以该药 在改善阴性症状方面具有较大的潜力。但是目前齐哌西酮改善阴性症状时的最佳有效剂量还不明确 <9>。有研究认为,齐哌西酮对5-HT1A受体具有较强的亲和力,导致了大脑皮质对单胺类 递质的重吸收受阻,这一药理作用决定了该药在控制精神分裂症患者的认知功能障碍、分裂情感性 障碍以及情感障碍时,可能具有一定的效果<10>。Masand等<1>从2001年始进行 了一项为期4年的随访研究,观察齐哌西酮对精神分裂症和分裂情感性障碍的维持疗效,结果显示 ,该药有明显的预防复发的作用,而且对患者的认知功能和社会心理功能的恢复也有促进作用。2·1·3对难治性精神分裂症的疗效:Ziegenbein等<11>采用齐哌西酮与氯氮平联用的方法治疗难治性精神分裂症9例,先单 用氯氮平治疗6个月,剂量达到治疗量,目的是确保入组时定性为难治性。然后开始联合运用齐哌 西酮,剂量也达到治疗量,联合治疗时间也为6个月,并采用BPRS进行疗效评定。结果显示, 有77·8%(7/9)的患者精神症状得到了缓解,BPRS评分有明显下降。另外联合治疗的 不良反应并不明显。2·2抗焦虑和抗抑郁作用正如上所述,齐哌西酮对5-HT1A受体的较强 激动作用,且强度大于利培酮、奥氮平、奎硫平以及氯氮平,所以可将该药用于抗焦虑和抗抑郁, 其效果与丁螺环酮类似<12>。另外,齐哌西酮还具有高度阻断5-HT1D和5-HT2C以 及中度阻断5-HT和去甲肾上腺素的回收作用,且效应强于利培酮、奥氮平、奎硫平及氯氮平, 所以该药具有文拉法新样效应,抗抑郁作用比较明显<12>。2·3治疗情感性精神障碍在一项 较大样本、随机对照的研究中发现,齐哌西酮对患有双相情感障碍躁狂发作时有一定的疗效,而且 还具有心境稳定效应。在治疗中可以单用齐哌西酮或联合运用其他心境稳定剂,如碳酸锂等药物<12>。另一项研究对双相情感障碍躁狂发作和混合发作的患者采用齐哌西酮,每日80~160mg,结果显示,齐哌西酮比安慰剂在改善躁狂症状方面有显著性差异<6>。V ieta<13>分析了近几年非典型抗精神病药物治疗双相情感障碍的结果,其中包括了齐哌西酮 用于针对双相情感障碍的长期维持治疗,由于该药有较好的临床耐受性和有效性,在控制双相情感 障碍躁狂发作时,既可以单独运用,也可以与传统的心境稳定剂联合运用,故建议在临床上予以提 倡。2·4控制激越由于齐哌西酮具有多受体影响效应,对各种原因所致的激越症状应该有效。研究结果证实,齐哌西酮肌内注射10~20mg时控制激越效果较为理想,而且患者对药物的耐受性也较好<14>。Z imbroff等<15>进行了一项为期2年的研究结果显示,齐哌西酮针剂具有非常好的控制激 越症状的效果,而且起效快,一般不会超过30分钟。同时该药对精神病性症状、攻击行为、敌意 等控制也非常理想,这方面的效果与氟哌啶醇针剂相似,但不良反应却少于后者。临床研究证实, 齐哌西酮针剂也可以与苯二氮卓类药物联合使用,不会出现继发性不良反应。在控制患者的激越症 状时最常出现的不良反应有失眠、头痛,个别人血压轻度升高。同时齐哌西酮针剂也可运用于其他 疾病所致的激越症状,如酒精中毒和物质滥用患者。2·5其他研究已证实,齐哌西酮对孤独症患 儿的激越行为和攻击行为均有效,其平均剂量为(59·2±34·8)mg/d<6>。齐哌西酮对抽动症也有一定效果,有一项为
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