H+ K+ ATP酶抑制剂,即质子泵抑制剂(PPI),是一类抑制胃酸分泌的药物。H+ K+ ATP酶(质子泵),位于壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上,参与胃酸分泌的最后一个环节,抑制此 酶的活性,可抑制与胃酸分泌失调有关的疾病<1>。目前已经有奥美拉唑(omeprazol e)、兰索拉唑(lansoprazole)、潘妥拉唑(pantroprazole)及雷 贝拉唑(rabeprazole)等药物上市。它们都属于不可逆的PPI,长期服用缺点明显 ,可抑制胃酸分泌,可致胃内细菌过度滋长,亚硝酸类物质升高,有诱发癌变的危险。因此开发新型质子泵抑制剂是治疗与胃酸分泌失调有关疾病的一个研究热点。2(噻唑<5,4 b>并吡啶 2 基 亚磺酰基)乙酸丁酯(Me 3407)是日本MeijiSeika公司开发的一个抗胃溃疡及分泌物质的侯选药物<2>,作用机理不同于其它的PPI,在多种急性和长期溃疡动物模型中表现出了阻断H+ K+ ATP酶从管状囊泡向分泌管膜的转移,显著抑制组胺刺激的酸分泌。该侯选药物可经口服(p.o )、皮内(i.d)及皮下(s.c)给药,能够显著抑制大鼠幽门结扎后的酸分泌。目前进入Ⅲ期临床研究。其化学式如图1所示。图1 Me3407结构式据文献报道,该药物以烟酰胺<化合物(a)>为原料。通过五步反应合成得到<6 >。这五步反应分别CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING Vol.22 No.1为:经Hoffman降解得到化合物(b);双氧水氧化、盐酸亲核 取代生成化合物(c);与CS2环合得到化合物(d);用氯乙酸正丁酯进行亲电取代生成化合物(e);最后用间氯过氧苯甲酸(m CPBA)氧化得Me 3407。本文通过对该路线的研究,成功合成出Me 3407,并将最后一步氧化的工艺进行了改进,大大优化了反应条件。涉及的反应如图2所示。图2 Me 3407的合成路线1 试验部分1 1 分析仪器及材料300M核磁共振仪(美国Varian公司);硅胶板(中国烟台源博);硅 胶(中国烟台源博,200目～300目);HPLC(美国agilent公司1100系统,四元梯度,UV检测器)。所用试剂均为AR。12 合成方法1)3 氨基吡啶<3><化合物(b)>的合成:将25 0g(630mmol)NaOH溶于250mLH2O中,冰水浴冷却至0℃,保温并慢慢滴加32 0g(200mmol)溴素,然后在0℃下迅速加入20 0g(163mmol)烟酰胺,15min后,升温至70℃～75℃,继续反应2h。反应结束后,冷却至室温,加入60 0g(1 5mol)NaOH配成的饱和溶液,乙醚(100mL×5)萃取。有机相经固体NaOH干燥, 然后过滤,收缩,得到的暗红色物质溶于100mL苯及30mL石油醚的混合溶剂中,加入2g活性炭及少量NaHSO3,80℃加热20min。然后趁热过滤,静置过夜,得略带红色晶体45g,收率为58 4%。2)2 氯 3 氨基吡啶<4><化合物(c)>的合成:将1 6g(17mmol)化合物(b)溶于8mL浓盐酸中,70℃～80℃下滴加10mL双氧水< m(H2O2)∶m(H2O)为15∶85>,在此温度下搅拌反应5h。反应结束后,冷却至 室温,用饱和碳酸氢钠中和至中性,再用CH2Cl2(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱色谱分离,得到180g油状产品,收率为82 0%。3)2 巯基噻唑<5,4 b>并吡啶<5><化合物(d)>的合成:将1 80g(14mmol)化合物(c)、15mLCS2及15mLDMF加入到50mL单口瓶中 ,加热回流47h。反应结束后,蒸馏除去过量的CS2,残余倾入50mL冰水混合物,有大量固体析出,过滤,干燥,得土黄色固体179g,收率为75 9%。4)2 <(正丁氧基羰基亚甲基)硫>噻唑<5,4 b>并吡啶<6><化合物(e)>的合成:将0 48g(2 86mmol)化合物(d)溶于6mLDMF,加入0 87g(6 27mmol)无水碳酸钾和0 47g(3 14mmol)氯乙酸正丁酯<8>,室温搅拌2h。反应结束后,加入20mL乙酸乙酯,混合物水洗三次,无水硫酸钠干燥,柱色谱分离,得淡黄色油状产品0 72g,收率为89 4%。5)2 (噻唑<5,4 b>并吡啶 2 基 亚磺酰基)乙酸丁酯<6>(Me 3407)的合成:将0 28g(1 01mmol)化合物(e)溶于2mL二氯甲烷中,室温下加入1mL含有0 08g过氧乙酸的二氯甲烷溶液,继续搅拌反应4h。反应结束后,加入5mL水,有机相用饱和亚 硫酸钠水溶液洗涤一次,饱和碳酸钠水溶液洗涤三次,水洗一次,最后无水硫酸钠干燥,柱色谱分离,得淡黄色固体023g,收率为80 1%。2 结果与讨论采用高压液相色谱(HPLC),摸索了化合物(d)和最终产品的液相色谱行为:分析柱为ZORBAXSB C18反相柱,流动相为m(甲醇)∶m(水)=80∶20,流速1mL min,操作压力15 7MPa,检测波长254nm。化合物(d)的保留时间为2 059min;最终产品的保留时间为3 706min,可以达到极限分离。最终产品的1H NMR(CDCl3)鉴定数据为:化学位移δ分别为0 87(—CH2CH2CH2CH3,3H,t),1 32(—CH2CH2CH2CH3,2H,m),1 60(—CH2CH2CH2CH3,2H,m),4 13(—SO—CH2,1H,d;与O处于反式),4 20(—CH2CH2CH2CH3,2H,t),4 26(—SO—CH2,1H,d;与O处于顺式),7 55(1H,dd;吡啶环N间位),8 32(1H,d;吡啶环N临位),8 70(1H,d;吡啶环4位)。与文献给出的数据相符,表明该产品就是2 (噻唑<5,4 b>并吡啶 2 基 亚磺酰基)乙酸丁酯,即Me 3407。在进行最后一步的合成时,先采用文献方法,以m CPBA为氧化剂。用丙酮 冰水浴先将化合物(e)的二氯甲烷溶液降温至-10℃,在此温度下滴加含有m CPBA的二氯甲烷溶液,商加完毕后在-10℃下搅拌反应。由于低温下m CPBA在二氯甲烷中的溶解度非常差,造成反应液中mCPBA固体析出,反应非均相进行,难以控制,并且反应速度较慢,容易生成副产品砜,使产品民率受到影响,仅为50 0%。本文对该方法进行了改进,将氧化剂替换为过氧乙酸,反应可以在室温下进行,体系呈均相, 反应温和易于控制,不仅提高收率而且降低成本,利于工业上生产放大。过氧乙酸氧化的反应机理如图3所示。本文的五步反应合成2(噻唑<5,4 b>并吡啶 2 基 亚磺酰基)乙酸丁酯的方法对于研究其它结构类似的化合物合成也有一定参考意义,采用过氧乙酸图 3 过氧乙酸氧化硫醚的反应机理氧化得到亚砜的改进优化了文献方法。从其分子结构可以看出, 亚砜硫原子本身是手性中心,因此该药物是外消旋混合物。目前,制备其单一对映体的研究工作正 在进行中。抗溃疡候选药物Me-3407的合成@常跃$天津大学药物科学与技术学院!天津300072
@尚振华$天津大学药物科学与技术学院!天津300072抗溃疡;;2-(噻唑<5,4-b>并吡啶-2-基-亚磺酰基)乙酸丁酯;;过氧乙酸本文对抗溃疡侯选药物2 (噻唑<5,4 b>并吡啶2 基亚磺酰基)乙酸丁酯(Me 3407)的合成进行了研究。以文献方法为基础,烟酰胺为原料,通过五步反应生成目标化合物。 并对最后一步氧化的合成工艺进行了改进,将反应条件优化,并提高了收率。<1>郑 虎.药物化学(第四版)
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<7>徐克勋.精细有机化工原料及中间体手册.北京:化学工业出版社1998.λ俣冉下?容易生成副产品砜,使产品民率受到影响,仅为50 0%。本文对该方法进行了改进,将氧化剂替换为过氧乙酸,反应可以在室温下进行,体系呈均相, 反应温和易于控制,不仅提高收率而且降低成本,利于工业上生产放大。过氧乙酸氧化的反应机理如图3所示。本文的五步反应合成2(噻唑<5,4 b>并吡啶 2 基 亚磺酰基)乙酸丁酯的方法对于研究其它结构类似的化合物合成也有一定参考意义,采用过氧乙酸图3 过氧乙酸氧化硫醚的反应机理氧化得到亚砜的改进优化了文献方法。从其分子结构可以看出,
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