自强有效的免疫抑制方案应用以来,近10年肾移植的近期(术后1年内)效果已显著提高,但远期效果未能相应提高。慢性移植肾肾病(chronical lograftnephropathy,CAN)和带肾死亡是远期移植肾失功的主要原因<1> 。影响移植肾远期预后的因素包括:急、慢性排斥,移植肾功能及心血管危险因素<高血压、高血脂和移植后糖尿病(posttransplantdi abetesmellitus,PTDM)>等等。目前,已知不同的免疫抑制方案对肾移植的远 期效果产生的影响不同。作为肾移植免疫抑制治疗的基础用药,
他克莫司(FK506)与另一种Calcineurin抑制剂环孢素A(CsA)相比,FK506可以减少急、慢性排斥的发生率,改善移 植肾长期肾功能,且高脂血症和高血压的发生率低。在美国,1994年批准FK506用于肝移 植受者抗排斥治疗,1997年批准用于肾移植受者。2003年,67%肾移植受者和89%肝 移植受者首选FK506作为免疫抑制剂。本文就calcineurin抑制剂(FK506和 CsA)在肾移植受者中的疗效及其安全性的研究综述如下。疗效防治急性排斥(acutere jection,AR)AR是CAN的重要危险因素,是晚期移植肾丢失的主要原因<2>。A R大多发生在移植后3个月内。近年来,AR发生率有下降趋势,但CAN发生率并未下降。美国 肾脏数据库(USRenalDataSystem,USRDS)对1988年至1997年间 63000多例首次肾移植受者进行回顾性分析,探讨AR与CAN之间的关系<2>。选择移植 6个月后出现的肾功能减退患者,并排除由于AR,血管栓塞,感染,手术并发症或肾小球疾病复 发等所引起的死亡或移植肾丢失。结果发现,在移植后6个月内发生的AR是CAN最重要的危险 因素(相关系数RR为2.4)。从19881989年至19961997年间,AR的发生率 从31%下降至15%,但与CAN之间的RR却从1.67升高至5.2(P<0.001)。 这可能源于少数受者移植肾病理改变更加严重,始终处于排斥状态,因而移植肾肾功能不良。欧洲 FK506多中心肾脏研究小组证实,FK506治疗者AR(经肾活检证实)的累积发生率较C sA口服液治疗者明显减少(26%vs46%,P<0.001)<3>。随访结果表明,移植 后1至5年内,FK506治疗组发生1次AR事件,而CsA组为7次<4>。FK506治疗 组5年内慢性排斥的累积发生率较CsA组明显降低,分别为6.6%和15.3%(P<0.0 1),预计移植物半寿期FK506治疗组也较CsA治疗组明显延长,分别为15.8年和10 .8年。欧洲的另一项多中心研究比较FK506与CsA微乳剂的治疗效果发现,FK506治 疗者6个月内的AR发生率显著降低(19.6%vs37.3%,P<0.0001)<5>。 当然,还需要长期观察这种差异是否对慢性排斥和移植肾丢失率造成不同的影响。美国一项FK5 06多中心研究,在临床诊断为AR的患者中,有95%经肾活检确诊,发现FK506组AR的 发生率较CsA组明显降低(30.7%vs46.4%,P=0.001)<6>。病理医师对 其中97.7%肾活检标本进行双盲观察,结果发现两组AR的发生率分别为27.8%和44. 4%(P<0.001)。且CsA组患者更多表现为中至重度AR(P<0.001),同时使 用抗淋巴细胞抗体治疗的AR患者也明显增多(25.1%vs10.7%,P<0.001)。 保护肾功能术后第一年肾功能状况是移植肾远期存活率的重要预测指标<7>。移植后6个月或1 2个月时血清肌酐(SCr)>1.5mg/dl,移植肾远期存活率进行性下降。美国肾移植患 者多中心FK506临床试验的随访资料显示,FK506较CsA更好地保护肾功能<8>。依 据意向性治疗(intenttotreat)分析显示,FK506治疗者5年的中位SCr为 1.4mg/dl,而CsA治疗者为1.7mg/dl(P=0.0014)。此外,SCr超 过1.5mg/dl者在FK506治疗组为40%,较CsA治疗组明显减少(62%,P=0 .0017)。USRDS对1987年至1996年间4万多例首次肾移植且移植肾存活2年以 上的患者进行肾小球滤过率(GFR)的年变化率进行比较,结果证实FK506可以更好地保护 肾功能<9>。该研究将CsA微乳剂治疗者GFR的年变化率设为基础值(定为零),FK50 6治疗者GFR缓慢下降(+1.6ml/min·1.73m2·年,P<0.001),而C sA口服液治疗者GFR则快速下降(-0.16ml/min·1.73m2·年,P=0.04)。SRTR(ScientificRegistryofTransplantRecipients)近期报道同样证实FK506可有效保护肾功能<10>。此项研究以分别接受同一尸体 供肾的两只肾脏的两组人群为研究对象,一组服用CsA微乳剂,另一组服用FK506,以最大 限度缩小供肾间的可变性和偏差。在5年随访过程中,FK506治疗组在所有观察时间点均体现 出保护肾功能的优越性。FK506治疗组和CsA微乳剂治疗组在6个月时的平均SCr水平分 别为1.55mg/dl和1.67mg/dl,在5年时分别为1.54mg/dl和1.79 mg/dl。威尔士大学医院的单中心数据也证实以上结论<11>。移植后3个月至5年内,F K506治疗者GFR均较CsA微乳剂治疗者高。第5年时肾功能维持正常者在FK506治疗 组和CsA治疗组分别为58%和10%(P=0.002)。系列肾活检观察发现两组患者供肾 肾间质纤维化程度无明显差异,但移植12个月后CsA组肾间质纤维化程度较FK506组明显 加重。Utrecht大学医学中心以健康志愿者为研究对象,比较FK506和CsA对肾脏血 流动力学的影响<12>。该研究观察基础及FK506和CsA微乳剂治疗2周后8例健康人的 平均动脉压(MAP),有效肾血浆流量(ERPF),肾血流量(RBF),肾血管阻力(RV R),GFR和SCr水平。结果FK506并不影响血压和肾血流动力学。而CsA治疗者MA P(P<0.05)和RVR(P<0.01)较基础值和FK506治疗者明显升高,ERPF (P<0.01)和RBF(P<0.01)较基础值和FK506治疗者明显降低。SCr较自 身基础水平明显升高(P<0.05),而GFR较自身基础水平明显降低(P<0.05)。预后UNOS/OPTN(UnitedNetworkforOrganSharing/OrganProcurementandTransplantationNet work)数据库对1995年至1998年间19246例尸体肾移植受者进行了评估,对免疫抑 制剂对移植肾丢失的影响进行分析,在无肾功能延迟恢复和(或)早期AR的患者,CsA或FK 506联合霉酚酸酯(MMF)治疗较传统的CsA联合硫唑嘌呤(Aza),远期移植肾丢失的 风险明显降低<13>。将CsA联合Aza治疗的RR设为1.0,则CsA联合MMF治疗的 风险可以减少10%,RR为0.9(P<0.001);FK506联合MMF治疗的风险可以 减少20%,RR为0.8(P<0.001)。CsA或FK506联合MMF治疗同样可以降 低患者的死亡率,RR分别为0.86和0.71。尽管FK506联合Aza治疗同样可有效减 少移植肾丢失风险(RR0.8),但由于例数太少,因此与CsA联合Aza治疗方案间并未得 出统计学差异。UNOS/OPTN数据库对1995年至2000年间所有肾移植患者进行统计 ,观察初始免疫抑制治疗方案(出院时),对移植后1年终点事件(endpoints,EPS )的影响<14>。移植后1年EPS的定义为移植肾丢失,患者死亡,AR,SCr>1.5m g/dl以及复合终点事件(compositeendpoint,CEP),即发生1件以上 的终点事件。结果显示,FK506组13026例,CsA组46128例。与CsA相比,F K506急性排斥的发生率低(P=0.0019),血清肌酐>1.5mg/dl者明显减少( P<0.0001),移植肾丢失率低(P=0.0117),CEP发生率低(P<0.000 1)。尸体肾移植受者接受FK506治疗者非精确校正(unadjustedactuari al)
移植肾1年,3年和5年存活率分别为91.8%,81.1%和69.8%,CsA治疗 者分别为90.3%,79.9%和67.5%,P<0.0001,两组间差异显著,移植肾5 年肾存活率两组间差异为2.3%。UNOS/OPTN另一项研究观察了1998年至1999 年间7079例活体肾移植受者,得出了相反的结论,研究发现CsA微乳剂联合MMF治疗者移 植肾2年存活率显著高于FK506联合MMF治疗者(P=0.0006)<15>。两组移植 肾2年以上存活率分别为94.3%和92.1%,差异为2.1%。协作移植研究(Colla borativeTransplantStudy,CTS)根据1995年至2001年的数 据分析发现,无论患者接受何种治疗药物,移植肾3年存活率均>80%。以FK506联合MM F治疗者最高,依次为FK506联合Aza,CsA联合MMF,CsA联合Aza。安全性高 脂血症和高血压心血管疾病是导致移植受者带肾死亡的主要因素。因此,近年来更注重纠正高脂血 症和高血压等关键危险因素以减少心血管负荷。研究显示,伴高胆固醇血症(总胆固醇>6.5m mol/L)
肾移植受者,后期移植肾丢失的风险明显增加,尤其已经出现AR(至少1次)者。美国多中心肾脏临床试验对移植受者的心血管危险状态(包括血脂水平,使用降脂药或降血压药物等情况)进行评估<8>。结果发现,5年随访期间,FK
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