西多福韦(cidofovir,HPMPC,GS-0504)是一种广谱抗DNA病毒药物。1996年美国食品与药品管理局 (FDA)批准其治疗艾滋病患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。近年来西多福韦的临床适应证有所拓展,试治疗临床多种DNA病毒感染、肿瘤及皮肤病均取得了不同程度的疗效 <1>。一、药理作用及作用机制西多福韦进入CMV感染的细胞后,通过二步磷酸化,转化为有活性的二磷酸西多福韦。它与脱氧核苷酸 (dNTP)类似,可掺入到延长的CMVDNA链,作为CMVDNA聚合酶的竞争性抑制剂,从 而阻止病毒DNA的进一步延长。如果出现两个连续的二磷酸西多福韦掺入,则会引起病毒DNA合成的完全终止。另外,掺入DNA链的二磷酸西多福韦不能被病毒DNA聚合酶的3′到 5′端核酸外切酶活性所切除,故能产生持久的抗病毒效应 <2>。西多福韦对病毒DNA聚合酶的抑制作用有较强的选择性,对宿主细胞的DNA合成的直接 抑制作用很弱。对于单纯疱疹病毒(HSV)的作用机制,西多福韦与阿昔洛韦有所不同,它不依赖病毒编码的胸苷激酶活化。对阿昔洛韦、更昔洛韦及膦甲酸钠抵抗的HSV,西多福韦仍然敏感<3>。西多福韦的抗人乳头瘤病毒 (HPV)活性已为多个实验与临床研究所证实。研究显示,HPV感染细胞经西多福韦处理后细胞 增殖明显受抑,细胞周期停滞于S期,提示其DNA合成被阻断;而未感染HPV的角质形成细胞则无改变<4>。进一步的研究发现,西多福韦可以时间和浓度依赖性方式诱导HPV阳性细胞发生DNA碎 裂和Caspase-3蛋白酶活化,并伴有细胞内p53蛋白、pRb蛋白与细胞周期素依赖激酶抑制因子p21/WAF- 1等水平的增高 <5, 6>。二、药代动力学西多福韦口服吸收差,生物利用度 <5 3%。HIV阳性患者经静脉单次给予西多福韦后, 24h内90%以原形经尿排出,清除半衰期为 2 6h<7>。除肾小球滤过清除外,西多福韦还可由肾小管主动分泌;丙磺舒则可减少西多福韦的经肾清除。西多福韦单用的稳态表观分布容积为 537±126mL/kg,肾清除率每 1 73m2为 150±26 9mL/min;与丙磺舒合用的表观分布容积与肾清除率则分别为 410±102mL/kg和每 1 73m2为 98 6±27 9mL/min。Cundy等 <8>研究发现:放射性标记的西多福韦外用于完整兔皮肤的生物利用度为 0 2% ~2 1%,基质中添加丙二醇时则可使其生物利用度增加。对破损的兔皮肤,用基质含有丙二醇的西多福韦生物利用度可达 41%,因此将其外用于破损皮肤时应特别小心。三、安全性评价西多福韦的沙门菌回变试验 (Ames试验 )及大肠杆菌回变试验结果为阴性。但西多福韦在体外可以浓度依赖性方式引起人外周血淋巴细胞染色体畸变。大鼠静脉给予 0 6、3或 15mg/kg西多福韦,每周 1次,共 26周,结果发现西多福韦高剂量组(相当于人推荐剂量的 1 1倍 )雌鼠的乳腺癌和雌、雄鼠的Zymbal腺癌发生率均明显升高,故西多福韦被认为对人有潜在致 癌性。但对猕猴静脉应用西多福韦52周未发现肿瘤生成,也未有人或其他动物应用西多福韦后发生恶性肿瘤的报道。雄性大鼠静脉应用西多福韦每周15mg/kg,连用 13周,未发现明显生殖能力下降。对于雌性大鼠,西多福韦在交配前给药 6周和交配后给药 2周,每周 1次静脉注射,则在每周 1 2mg/kg的剂量时即可导致引起每胎产仔数与每胎活仔数的降低,提示西多福韦具有胚胎毒性。西多福韦属妊娠期C类药物,妊娠母兔在胚胎器官形成期静脉应用西多福韦 1 0mg·kg-1·d-1时可观察到胚胎的软组织与骨异常,故孕妇应尽量避免使用西多福韦,除 非经权衡后利大于弊。四、临床应用(一)疱疹病毒相关皮肤病:除CMV外,西多福韦对于HSV、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒、人疱疹病毒 8型(HHV-8)等各种疱疹病毒感染均有治疗成功的报道。其中尤以HSV感染与Kaposi 肉瘤研究较多。1.HSV感染:有多个报道显示外用西多福韦治疗HIV感染者与免疫功能正常 的HSV感染有效。对于阿昔洛韦治疗无效的患者,西多福韦仍然有效,且西多福韦治疗可恢复HSV对于阿昔洛韦治疗的敏感性。Lalezari等<9>随机双盲治疗了 30例HIV感染者合并的对阿昔洛韦治疗抵抗的HSV感染,分别外用 0 3%
西多福韦(11例)、1%西多福韦(9例)及安慰剂(10例),每日 1次,共 5d。结果西多福韦治疗组 50%的患者感染症状改善 50%以上, 30%患者痊愈;安慰剂组则为 0%。87%的西多福韦治疗者与 0%的安慰剂组病毒培养阴转, 25%的西多福韦治疗者与 20%的安慰剂治疗者出现局部反应。Sacks等 <10>随机双盲治疗了 96例免疫功能正常的HSV感染,分别给予 1% ~5%西多福韦凝胶或安慰剂外用,结果西多福韦治疗组的病毒培养阴转时间与痊愈时间均明显缩短 。作者认为外用西多福韦具有明显抗病毒活性。2.Kaposi肉瘤:其发病与Kaposi肉瘤相关疱疹病毒(KHSV,即HHV-8 )关系密切。在体外研究中,西多福韦与阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠比较,是最强的抗HHV-8药物,其IC50值为 0 05 ~6 3μmoL/L(0 015 ~1 98μg/mL) <11>。有文献报道西多福韦治疗Kaposi肉瘤有效 <12>。但最近Little等 <13>用西多福韦治疗了 5例HIV感染者的Kaposi肉瘤和 2例经典型Kaposi肉瘤,静脉内给药,每次 5mg/kg,每周 1次, 2周后改为隔 1周 1次,疗程 5 ~30周,结果无 1例有效。作者认为这可能是由于刺激Kaposi肉瘤梭形细胞生长的主要是HHV-8的早期基 因产物,而西多福韦主要抑制HHV-8线性DNA的复制与晚期基因表达,对于HHV-8质粒 形式的潜在感染和早期基因表达则无作用。(二)HPV相关疾病:1.
尖锐湿疣:多项研究显示 外用西多福韦治疗HIV感染者与免疫功能正常的尖锐湿疣有效,与外科治疗方法比较,西多福韦 对于HPV的亚临床感染与潜伏感染也具有治疗作用,故西多福韦与外科手术联合治疗有助于提高治愈率与降低复发率<14>。Matteelli等 <15>完成的一项随机单盲对照研究显示:用 1%西多福韦霜治疗HIV感染者尖锐湿疣 12例,疗程 2周, 7例患者好转 50%以上,对照组则无1例好转。10例患者出现局部黏膜糜烂,但均在7d左右愈合,且无瘢痕 形成。西多福韦的治疗显效时间明显短于咪喹莫特,作者认为这对于提高患者的依从性和降低治疗费用有重要意义。Snoeck等<16>随机双盲治疗了 30例免疫功能正常的尖锐湿疣患者,分别予 1%西多福韦 (19例 )与安慰剂(11例 )治疗。12周后,西多福韦组中的 16例患者皮损面积减少 50%以上, 9例完全治愈。平均随访半年,仅 1例痊愈患者出现原位复发。故与其他治疗方法相比,西多福韦治疗的复发率相对较低。治疗过程中 65%患者出现局部刺激反应,但未见系统不良反应,故外用西多福韦具有较高的安全性。2.其他 HPV相关皮肤黏膜疾病与肿瘤:西多福韦皮损内注射治疗呼吸道乳头瘤病已有成功的报道。另有文献报道西多福韦外用或系统应用,对于顽固复发性、对其他治疗方法抵抗的寻常疣有效<17>。西多福韦治疗有效的疾病还包括:女阴及宫颈上皮肿瘤 <18>、HPV相关的肛门生殖器鳞状上皮内损害(包括原位鳞癌 )、鲍温样丘疹病、增殖性红斑等。但对疣状表皮发育不良疗效不佳 <19>。(三)痘病毒相关疾病:①传染性软疣:已有数个小规模研究与个例报道显示系统或局部应用西多福韦治疗HIV感染者的顽固性、泛发性传染性软疣有效 <20>。疗程通常 2 ~3周,主要的不良反应为局部刺激。②猴痘:对两个动物模型的研究发现:西多福韦可降低小鼠与灵长类动物感染猴痘病毒后的发病率与死亡率 <21>。(四)非病毒相关性肿瘤:Calista等 <22>外用 1%西多福韦治疗了 4例拒绝外科手术的基底细胞癌患者,每日 1次, 10d后改为隔日 1次,共治疗 60d。结果 4例均临床治愈。治疗终止后 3个月行皮肤活检,其中 3例组织病理未见肿瘤细胞残留。随访 24个月未见复发。西多福韦治疗鳞状细胞癌也有成功的报道。最近有报道通过皮损内注射西多福韦可使皮肤黑素瘤转移灶消退 <23>。五、不良反应系统应用西多福韦最主要的不良反应是肾毒性,发生率达 59%,可表现为蛋白尿、血肌酐升高,严重者可致急性肾小管坏死而发生肾功能衰竭。故静脉用药 时必须同时静脉补充足量生理盐水并口服丙磺舒。静脉用西多福韦应避免与其他肾毒性药物联用, 与经肾小管分泌或代谢的药物合用也要慎重。西多福韦系统应用的不良反应还包括中性粒细胞减少 、眼内压降低及代谢性酸中毒等。外用或皮损内注射西多福韦常有轻中度的局部刺激反应,但罕见系统不良反应。曾有1例骨髓移植并伴慢性肾衰的患者,外用西多福韦治疗尖锐湿疣至第 19天发生急性肾衰,但停药后即自行缓解 <24>。六、结语西多福韦作为一种对于多种致病性DNA病毒均有确切抗病毒活性的药物,将为 其他抗病毒化疗药物的研发提供借鉴,同时也为许多难治性病毒性皮肤病带来了新的希望。但西多 福韦在当前的实际应用也存在诸多问题。肾毒性及其潜在致癌性的担心是影响西多福韦临床应用的 重要因素,昂贵的价格也阻止了其在皮肤科临床的广泛使用。西多福韦的药理、毒理及其在皮肤科的应用@吴剑波$中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所!210042南京
@郑家润$中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所!210042南京西多福韦;;DNA病毒;;
皮肤疾病;;肿瘤西多福韦是
More abstracts about the 西多福韦的药理、毒理及其在皮肤科的应用