在正常生理条件下 ,血管生成被严格控制在某些短暂的特定的生理过程 ,如生殖过程等。而存续的血管生成是某些病变 ,如肿瘤组织恶性增长等。研究表明 ,肿瘤通过诱导新生血管生成为其提供充足营养物质 ,另一方面 ,新生血管的形成提供了肿瘤细胞远位转移的通道。因此 ,有效的抑制肿瘤细胞诱导的血管生成将有效的防治癌症<1> 。沙利度胺可抑制bFGF诱导的新生血管生成<2 > 。另一些研究表明 ,沙利度胺可抑制单核细胞或巨噬细胞产生的TNF -α ,而TNF -α为血管生成因子 ,可诱导新生血管生成<3> 。因此 ,以沙利度胺为先导结构进行结构优化 ,寻找有效的血管生成抑制剂有重要学术价值。本实验以沙利度胺脱去丁二酰亚胺的残体邻苯二甲酰亚胺为原料 ,合成水溶性邻苯二甲酰亚胺衍生物 18种 (表 1) ,并在细胞水平上 ,用MTT法测定所合成化合物对细胞增殖的影响。邻苯二甲酰亚胺衍生物 (W )表 1 18种邻苯二甲酰亚胺衍生物邻苯二甲酰亚胺衍生物 (W )nRW -12NMe2W -2 2NEt2W -3 2 NPr2W -4 2 NBu2W -5 2W -62W -7 2W -83 NMe2W -9 3 NEt2W -10 3NPr2W -113 NBu2W -12 3W -13 3W -14 4NEt2W -15 4NPr2W -164 NBu2W -17 4W -1841 材 料熔点用X - 4型显微熔点仪测定 ,温度计未经较正 ;1HNMR用JNM -ECA - 40 0超导NMR仪 ,溶剂用CDCI3,TMS为内标 ;UV用PE -Lambda -2紫外分光光度仪 ;邻苯二甲酰亚胺购自美国ACROS公司 ;ECV30 4细胞为军事医学科学院毒物药物研究十所常规培养 ;四氮唑盐 (MTT)购自瑞典AMERSHAM公司 ;其它试剂均为分析纯。2 方法与结果邻苯二甲酰亚胺衍生物的合成 :N - (2 -溴 -乙基 ) -邻苯二甲酰亚胺 (A)的合成 :邻苯二甲酰亚胺 1 4 7g ,无水碳酸钾 2 6 7g和二溴乙烷 0 85ml加入 2 0ml丙酮回流 12h后 ,减压条件下除去丙酮和二溴乙烷 ,剩余物硅胶柱层析(C6 H12 :CH3COOC2 H54 :1)分离 ,得无色凝胶1 90g ,收率为 6 8%。1HNMRδ :7 72 7 78(qd 2HPh) ,4 12 (t 2H -CH2 CH2 Br - ) ,3 75 (t 2H ,-CH2 CH2 Br)UV -vis(C2 H5OH)λmax :2 92 (0 0 3) ,2 19(0 6 0 )化合物N - (3 溴 丙基 ) 邻苯二甲酰亚胺 (B)和N - (4 溴 丁基 ) 邻苯二甲酰亚胺 (C)的合成以邻苯二甲亚胺为原料与 1,3-二溴丙烷和 1,4 -二溴丁烷分别反应制得 ,方法同 (A)。(B) 1HNHRδ :7 72 - 7 78(qd 4HPh) ,4 13(t 2H -CH2 CH2 CH2 Br) ,3 72 (t 2H -CH2 CH2 CH2 Br) 2 10 (t 2H -CH2 CH2 CH2 Br)。UV -vis(C2 H5OH )λmax :2 93(0 0 1) ,2 19(0 5 9)(C) 1HNMRδ :7 72 - 7 85 (qd 4HPh) ,4 12 (t 2H-CH2 CH2 CH2 CH2 Br ) ,3 75 (t 2H -CH2 CH2 CH2 CH2 Br) ,2 0 1- 2 12 (m 4H -CH2 CH2 CH2 CH2 Br)。UV -vis (C2 H5OH )λmax :2 93(0 0 1) ,2 19(0 6 1N - (2 -二正丙胺基 -乙基 ) -邻苯二甲酰亚胺盐酸盐的合成 :将二正丙胺 2 g溶于 10ml干燥的苯 ,缓慢滴加进入含有N - (2 -溴 -乙基 ) -邻苯二甲酰亚胺 (A) 2 77g的干燥苯中 ,滴加过程中 ,立即有二正丙胺的溴化氢盐白色沉淀生成。滴加完毕 ,搅拌回流 2 4h。反应液中加入水 5 0ml,振荡分层后 ,分离苯层 ,加入 3mol/L盐酸 2 0ml,分离水层并用苯萃取 (2 0ml× 3)。水层用 1mol/L氢氧化钠溶液中和至 pH为 11,乙醚萃取 (2 0ml× 3) ,合并乙醚液 ,依次用饱和氯化钠溶液和水 ,洗涤至中性 ,无水硫酸钠干燥过夜 ,过滤 ,滤液中加入盐酸乙醚溶液 ,立即有大量白色沉淀生成 ,过滤 ,白色沉淀重结晶 (乙醇 :乙醚 ) ,得白色片状晶体 1 91g ,产率为 6 0 4 2 %。W - 3mp 2 4 6 - 2 4 8℃ 1HNMRδ :12 94 (s 1HHCL) ,7 75 - 7 85 (qd 4HPh) ,4 10 (t2H -CH2 CH2 - ) ,3 12 - 3 30 (m 6HCH2 N (CH2 ) 2 ) ,1 98(m 4HN(CH2 CH2 CH3) 2 ) ,1 0 0 (t 6HCH3) UV-vis(C2 H5OH )λmax :2 93(0 0 2 ) ,2 19(0 71) 其余 17种化合物分别以A ,B ,C为原料与不同的仲胺反应得到 ,方法同W - 3。W - 1mp 2 15 - 2 17℃ 1HNMRδ :12 90 (s1HHCL) ,7 82 - 7 90 (qd 4HPh) ,4 1(t 2H -CH2 CH2- ) ,3 4 (t 2H -CH2 CH2 - ) ,3 0 (s 6HCH3)。UV -vis(C2 H5OH)λmax :2 95 (0 0 2 ) ,2 16 (0 72 ) W - 2mp 2 37- 2 39℃ 1HNMRδ :12 82 (s 1HHCl) ,7 75 - 7 85 (qd 4HPh) ,4 2 4 (t 2H -CH2 CH2 - ) ,3 2 2 - 3 4 2 (m 6H -CH2 N(CH2 ) 2 ) ,1 6 0 (s 6HCH3)。UV -vis(C2 H5OH )λmax :2 92 (0 0 1) ,2 2 0 (0 6 5 )。UV -vis(C2 H5OH )λmax :2 91(0 0 2 ) ,2 2 1(0 5 3) W - 4mp 2 4 6 - 2 4 8℃ 1HNMRδ :12 6 3(s 1HHCl) ,7 95 - 8 0 3(qd 4HPh) ,4 0 0 (t 2H-CH2 CH2 - ) ,3 2 5 (t 2H -CH2 CH2 - ) ,3 0 0 (t 4HN (CH2 ) 2 ) ,1 93(m 4HN(CH2 CH2 ) 2 ) ,1 70 (m 4HN(CH2 CH2 CH2 ) 2 ,1 0 (t 6HCH3)。UV -vis(C2 H5OH)λmax :2 89(0 0 1) ,2 19(0 71) W - 5mp 2 5 2 - 2 5 3℃ 1HNMRδ :13 70 (s 1HHCl) ,7 8- 7 9(qd 4HPh) ,4 3(t 2H -CH2 CH2 - ) ,3 6 - 4 0 (t 6H -CH2 N(CH2 ) 2 ) ,3 0 - 3 2 (t 4HO (CH2 ) 2 )。UV-vis (C2 H5OH )λmax :2 92 (0 0 2 ) ,2 2 0(0 5 8) W - 6mp 15 8- 16 0℃ 1HNMRδ :12 7(s 1HHCl) ,7 85 - 7 95 (qd 4HPh) ,4 2 (t 2H -CH2 CH2- ) ,3 94 (t 2H -CH2 CH2 - ) ,3 13- 3 2 2 (t4HN (CH2 ) 2 )。UV -vis(C2 H5OH )λmax :2 93(0 0 1) ,2 2 2 (0 6 8) W - 7mp 198- 2 0 0℃ 1HNMRδ :12 5 0 (s 1HHCl) ,7 72 - 7 82 (qd 4HPh) ,4 2 0 (t 2H -CH2 CH2 ) ,3 33- 3 6 5 (m 6HCH2 N(CH2 ) 2 ) ,1 5 5 (m 4HN(CH2 ) 2 - (CH2 ) 2 )。UV -vis(C2 H5OH )λmax :2 94 (0 0 3) ,2 19(0 71) W - 8mp 2 0 4 - 2 0 6℃ 1HNMRδ :7 78- 7 82 (qd 4HPh) ,3,92 (t 2H -CH2 CH2 CH2 ) ,3 18(t 2H -CH2 CH2 CH2 - ) ,2 90 (s 6HCH3) ,1 2 5 (m2H -CH2 CH2 CH2 - )。UV -vis(C2 H5OH )λmax :2 90 (0 0 2 ) ,2 2 4 (0 5 9) W - 9mp 2 4 0 - 2 4 2℃
1HNMR (CDCL3)δ :12 30 (s1HHCl) ,7 85 - 7 95 (d 4HPh) ,3 85 (t 2H-CH2 CH2 - ) ,2 94 - 3 13(m6H -CH2 N(CH2 ) 2 ) ,2 12 (m 2H -CH2 CH2 CH2 - ) ,1 2 2 (t 6HCH3)。UV -vis(C2 H5OH )λmax :2 89(0 0 1) ,2 2 0 (0 6 7) W -
More abstracts about the 邻苯二甲酰亚胺衍生物的合成及对ECV304细胞增殖的影响