胺碘酮 (Amiodarone) 作为Ⅲ类抗心律失常药, 又兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药的作用, 疗效确切, 临床安全性较高, 广泛应用于多种心律失常的治疗 <1>。但是多年的临床应用发现该药有多种不良反应, 应引起大家的注意。1 对心血管系统的影响胺碘酮在治疗心律失常时有可能导致新的心律失常的发 生。常规剂量的胺碘酮口服或静脉注射均可能引起窦性停搏、房室传导阻滞、尖端扭转型室速、室速等心律失常,虽然这些情况发生的几率较小, 一旦发生仍可能危及生命 <2>。口服常规剂量治疗房颤时, 由于其对窦房结自律性有一定的抑制作用, 同时患者可能有潜在的窦房结功能障碍, 有可能出现显著的窦房传导阻滞或窦性停搏, 我们曾遇到一例静脉注射胺碘酮治疗室上速, 引起窦性停搏、阿-斯综合征发作, 其R-R间期长达 4 86s。康成方 <3>报道两例口服胺碘酮治疗房颤, 0 2g, 3次 /d, 分别在第 4d及第 5d时因心跳骤停导致死亡。秦颖等 <4>报道两例应用胺碘酮 150mg静脉注射治疗房颤时, 诱发阿-斯综合征发作; 其中一例为风心病, 二尖瓣重度狭窄,心功能 4级, 应用胺碘酮后出现结性逸搏心率, 40 ~50次 /min; 另一例为肥厚性梗阻型心脏病, 应用胺碘酮后出现Ⅲ度房室传导阻滞, 心律 30 ~40次 /min。此两例患者都伴有不同程度的心功能不全, 提示胺碘酮在此类情况下静注, 其阻滞肾上腺α受体和β受体以及阻滞钙通道而引起的负性传导及负性肌力作用更为突出, 抵消了其扩张冠脉、改善心肌供血、改善心功能的作用, 从而严重抑制了窦房结及房室结的传导功能, 并引起明显的低血压反应, 进一步加重原有的心功能障碍, 而且在合用钙拮抗剂 (异搏定、地尔硫卓艹 ) 或β受体阻滞剂时出现上述情况的可能性会大大增加。胺碘酮能够抑制心肌细胞除极中 2、3时相的钠、钙内流, 并且能够阻滞该时相的钾离子外流, 延长动作电位时程, 显著延长有效不应期, 使心室肌的复极趋向一致性, 提高心室肌的致颤阈, 较少出现尖端扭转型室速, 但是胺碘酮对浦肯野氏纤维及心肌M细胞的作用甚小, 詹中群等 <5>报道了 8例口服常规剂量胺碘酮治疗房颤时引起尖端扭转型室速, 8例患者均有不同程度的心衰, 其中 6例正在使用洋地黄, 1例合用索他洛尔, 1例并发低血钾症。陈卫兵等 <6>报道 1例急性广泛前壁心梗、陈旧性下壁心梗患者出现的频发室性期前收缩、RonT, 静脉注射胺碘酮 75mg, 然后以 0 5mg/min持续静滴, 引起室颤。胺碘酮对房室结及房室旁路的传导均有一定的抑制, 广泛应用于各种折返引起的室上性心律失常, 但其对房室结和房室旁路的抑制程度可能并无明显的选择性, 巴全德 <7>曾报道 1例口服胺碘酮治疗B型预激合并房颤的患者, 服药第 11d时转为典型的完全性预激合并房颤。2 肺损害肺损害是胺碘酮主要副作用之一, 长期服用可以引起肺间质纤维化、肺泡炎、肺纤维化肺泡炎以及肺内多发性结节等病变。主要表现为干咳、进行性呼吸困难、乏力、胸痛、消瘦、血沉增快及白细胞增多等, 影像学表现缺乏特异性, 常见双侧弥漫性间质改变及广泛斑片状肺泡浸润。肺部病变的出现从数周至数年不等, 早期多为可逆性变化, 停药后给予糖皮质激素, 多数可以恢复, 但是严重的进行性肺间质纤维化可能是致命的。引起肺损害的机制可能是: (1) 药物的直接毒性作用,与肺泡Ⅱ型细胞的溶酶体内脂质结合, 抑制磷脂的正常降解,使磷脂在溶酶体内堆积, 影响溶酶体内胶原酶的合成及分泌,使肺间质纤维的合成与降解失衡, 促使肺间质纤维化的形成。(2) 免疫反应, 胺碘酮可能激活机体非特异性免疫反应, 引起细胞毒性损伤。陈永凤等 <8>通过气管内给药的方法研究胺碘酮引起豚鼠肺损伤的机理, 结果发现 2周时的肺组织切片显示, 肺内大部分区域呈小灶状或大片状炎性浸润, 肺泡间隔增厚, 肺泡腔不能辨认, 为增生的巨噬细胞、成纤维细胞、泡沫细胞及淋巴细胞充填所致, 细支气管腔有大量嗜酸性粒细胞及少量中性粒细胞浸润; 4周时, 肺泡炎减轻, 肺泡腔变小, 胶原纤维出现, 细支气管黏膜上皮出现显著的乳头状增生有淋巴小结形成, 同时血清CIC (循环免疫复合物) 的水平随时间延长逐渐升高。OttMC等 <9>对 8例长期服用小剂量胺碘酮引起肺损伤的患者进行了回顾性研究, 患者平均年龄 77岁 (66 ~89岁), 其中男 7例, 平均服药时间为 2年。8例患者均可以排除充血性心力衰竭及其他原因引起肺损伤的可能, 其中 7例出现了呼吸困难, 3例有咳嗽, 肺组织活检显示胺碘酮引起的肺脏毒性反应相一致, 停药后 3例患者接受糖皮质激素治疗,5例患者症状得到了改善, 4例胸片结果得到改善, 1例患者死于进行性呼吸衰竭。3 对甲状腺功能的影响胺碘酮是含 2个碘原子的脂溶性苯唑呋喃衍生物, 胺碘酮最大可含 37%的有机碘, 每片 200mg的胺碘酮可含 75mg的有机碘, 其中 10%可以解离成游离碘, 常规用量每天可以释放 7~21mg的游离碘, 是人体正常水平的 50倍。胺碘酮可以在肝脏及脂肪组织中聚集, 因此其对甲状腺的作用时间窗非常宽, 可以早至用药初的几周, 也可能在坚持用药后 4年出现,长期服用后停药 9个月, 血浆胺碘酮水平仍呈增高趋势, 持续对甲状腺产生影响。其半衰期估计在 50 ~100d, 美国服用胺碘酮的患者中约有 3%出现甲状腺毒性反应 <10>。胺碘酮对甲状腺和甲状腺激素的影响机制主要包括以下几个方面: (1) 代谢过程中释放出大量碘, 抑制甲状腺吸收碘和合成甲状腺激素, 即所谓Wolff-Chaikoff效应。 (2) 在外周, 胺碘酮对 5′-脱碘酶具特异性抑制作用, 导致外周细胞中T4 转化为T3 减少。(3) 通过影响甲状腺激素代谢而间接抑制T4 和T3 进入外周细胞, 导致外周细胞内基础T4 下降, T3 生成减少。此外,DiMatolaT等 <11>研究发现胺碘酮及其代谢物去乙基胺碘酮能够促使细胞色素C从甲状腺细胞及HeLa细胞的线粒体中释放出来, 从而激活非碘依赖性的细胞凋亡机制, 而该凋亡程序不依赖于p53、Bcl-2、Bcl-XL、Bax蛋白基因的表达。胺碘酮的半衰期时间较长, 其解离出的高水平游离碘所致的Wolff-Chaikoff效应, 可以持久的抑制甲状腺素的合成。体外细胞培养研究也证实, 胺碘酮对TSH刺激甲状腺上皮细胞cAMP生成具有强烈和持久的抑制作用, 使碘有机化受损, 继而影响甲状腺激素生物合成, 导致甲减。对于原有甲状腺基础疾病者 (结节性甲状腺肿、功能自主性甲状腺肿、隐性Graves病等), 长期服用胺碘酮可能引起甲亢, 主要是由于胺碘酮所致的游离碘超负荷为合成功能增强的甲状腺上皮细胞提供了过多的碘源, 打破了勉强维持平衡的调节甲状腺素合成的自我调控机制, 导致甲状腺激素合成增多。此外, 由于胺碘酮及其代谢产物去乙胺碘酮对甲状腺上皮细胞具有直接细胞毒性作用,引起甲状腺组织破坏, 使激素从甲状腺滤泡漏逸入血, 导致原本甲状腺功能正常的患者出现甲亢。4 对神经系统的损害胺碘酮对中枢神经系统及外周神经均可引起不同程度的损害。胺碘酮可导致多发性神经病, 主要表现为肢体无力及麻木等症状, 临床表现常与药物的剂量及用药的时间有关, 较严重的患者可出现神经轴突变性, 从而产生不可逆性周围神经损害。胺碘酮也可导致小脑功能障碍, 其机理尚不清楚, 主要表现为共济失调、步态不稳、眼震及眩晕等症状, 可能与药物在小脑浦肯野细胞内的集聚有关; 服用胺碘酮可以出现与基底核功能障碍类似的帕金森病样震颤。此外胺碘酮尚可导致自主神经功能失调, 从而出现性功能障碍; 或引起前庭功能损害, 表现为严重的眩晕及呕吐。5 眼睛损害少量胺碘酮代谢产物可以经泪液排出, 由于其为含碘的制剂, 经泪液排出后可沉着于角膜外表面, 最初在角膜中外 1 /3结合部出现一水平且不规则的分叉线, 此后逐渐增多并有分支, 大多出现在 4个月时。一般患者开始服用胺碘酮 6周以内, 即可见到角膜病变, 而在 3 ~6个月达到高峰。剂量在100~200mg/d的患者只有极轻度的角膜病变, 甚至没有角膜沉着物。剂量在 400mg/d以上时, 几乎所有病人均显示有角膜沉着物。应用胺碘酮可致角膜和视觉改变, 多为视力模糊或虹视, 严重者可出现角膜溃疡, 极个别可出现角膜穿孔。角膜沉着物的积聚导致角膜细胞代谢紊乱和细胞凋亡, 发生变性坏死, 坏死组织脱落形成溃疡, 溃疡加深扩大形成穿孔, 溃疡及穿孔可致眼内炎, 大部分溃疡愈合后留有白斑或角膜葡萄肿,个别角膜穿孔愈合后留有瘘管, 出现反应性虹膜炎, 可伴有虹膜前或后粘连, 导致眼压改变 (先高后低), 出现继发性青光眼或眼球萎缩, 后果较为严重。BicerS等 <12>用狗研究了胺碘酮对角膜的影响, 实验组的 6只狗中, 有一只在用药的第 7周末于一侧眼角膜基底层上皮细胞中出现色素沉着, 第 11周末另一只眼也出现了同样的变化, 角膜色素沉着的发生率为16%, 低于人群的调查结果, 可能由于日光会促使角膜色素沉着的发生, 而该实验是在室内进行的。6 肝损害胺碘酮所致的肝毒性主要表现为AST、ALP升高、黄疸等, 用药早期出现肝损害主要与免疫反应有关, 在数周至数月出现, 这些患者血清中可能出现抗人球蛋白抗体。而引起黄疸的机理主要在于: 一方面免疫反应介导的肝细胞损害, 使胆红素代谢障碍而出现黄疸; 另一方面, 胺碘酮为含碘的脂溶性苯唑呋喃衍生物, 可以竞争性地与肝细胞内的Y、Z蛋白结合,
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