动作电位的复极终末过程是外向延迟整流钾电流(IK)介导的 ,IK通道在药理学上可分为快相成分(IKr)和慢相成分 (IKs) ,由不同分子结构组成〔1,2〕。特异的IKr阻滞剂有延长动作电位时程、增加QT间期的作用 ,因此将该类药物归类于Ⅲ类抗心律失常药物 ,代表药物有多菲利特、E4 0 31、阿莫特兰和索他洛尔等。该类药物可终止心律失常 ,但同时也有引起QT延长和多型性室速的可能。本文对多菲利特的药理作用、临床应用和潜在副作用等作一综述。1
药理作用1 1 对Ikr通道的阻断作用多菲利特可高效阻断各种心肌组织中的IKr通道 ,为电压和剂量依赖性 ,去极化过程中尤为明显〔1,2〕。细胞外钾降低时 ,多菲利特阻滞IKr的作用明显增强 ,即使轻度细胞外钾降低也会明显增强多菲利特延长动作电位的作用〔3〕,因此在临床中 ,纠正低钾血症十分重要。相反 ,高钾可以抵消多菲利特作用〔4〕,局部心肌组织中钾浓度较高时 ,多菲利特的疗效较差。1 2 对动作电位的影响多菲利特阻断IKr的作用使得在离体细胞中动作电位延长 ,同时延长心肌细胞的有效不应期 ,呈剂量依赖性〔5〕。本药主要作用于Purkinje纤维 ,其 5 0 %有效浓度 (EC50 )仅为心室肌的 1/ 10 〔6〕。动物试验中 ,多菲利特延长心房肌细胞动作电位和有效不应期的作用为心室肌 2倍〔7〕。而在人类多菲利特所致动作电位和有效不应期延长在心房肌和心室肌中相差不大〔8〕。多菲利特降低心脏自律性 ,延长心房的窦房结恢复时间〔9〕,高浓度时可引起窦缓或窦停〔10 - 12〕。1 3 反向频率效应心率增加时药物延长动作电位时间的作用减弱 ,这就是药物的反向频率效应。在完整心肌细胞中 ,多菲利特延长动作电位时间和QT间期的作用会随着心率增加而减弱 ,这就是该药的反向频率效应。该效应主要是由心率介导的其它复极电流 ,主要是IKs电流增强从而部分抵消多菲利特的作用引起。在豚鼠和犬的心室肌细胞中 ,当刺激频率由 30次 /分增至 12 0次/分时 ,多菲利特的动作电位延长作用会受到抑制。如刺激频率达到 30 0次 /分时 ,这种趋势会更为显著〔6〕。大剂量时反向频率效应为剂量依赖性 ,联合应用地尔硫时这种效应明显减弱〔5〕。反向频率效应是不利的 ,因为心率较慢时 ,动作电位时间过度延长可能产生致心律失常作用 ,如尖端扭转性室速。而心率较快时动作电位时间延长不明显 ,从而降低药物延长动作电位时程的疗效。最近一个双盲、安慰剂对照研究表明多菲利特较大剂量使用时 (75 0 μg ,每日 2次 ) ,反向频率效应较明显 ,而较小剂量时 (2 5 0 μg ,每日 2次 ) ,反向频率效应不明显〔13〕。1 4 对动物模型心律失常的作用由于Ⅲ类抗心律失常药物的共同机制是延长细胞的动作电位和不应期时程 ,从而抑制折返 ,因此多菲利特在终止折返性心律失常中的作用较触发活动或自律性心律失常更为有效。在慢性心肌梗死模型中 ,多菲利特可降低持续单型性室速发生几率 ,增加心律失常的折返周长〔14 - 16〕。在狗心房扑动模型中 ,多菲利特较奎尼丁能更好地减慢和终止心律失常 ,这种药理作用源由于该药延长动作电位的作用〔17〕。在急性缺血模型中 ,多菲利特还可以降低室颤发生率〔18〕。在正常动物中 ,该药还可以降低复极的不均一性。而在稳定性心绞痛和室性心律失常病人中 ,该药不影响复极离散度〔19- 2 0〕。2 药代动力学多菲利特口服吸收好 ,生物利用度为 90 % ,同时进食时会延迟该药吸收 ,但不影响总生物利用度〔2 1- 2 3〕。素食者药峰多出现在服药后 2～ 3h ,不同血药浓度血浆蛋白的结合力均为 6 0 %～ 70 %。约70 %～ 80 %的多菲利特以原形由肾脏远曲小管主动分泌排泄 ,2 0 %～ 30 %经肝脏代谢〔2 4〕。多菲利特经CYP3A4代谢为无活性产物 ,最终经肾脏排泄。多菲利特 10 μg/kg静脉注射后 ,血浆的浓度 -时间曲线下面积 (AUC)为 30 2 μg/L·h ,口服多菲利特 5 0 0μg后 ,AUC为 19 4 μg/L·h。经口服后 ,QTc时间与剂量呈正相关。半衰期为 8～ 10h。在肾功能正常时 ,多菲利特清除率和肌酐清除率匹配。经过体重和肾功能矫正后 ,女性的多菲利特清除率较低 ,故而女性血浆中多菲利特血药浓度较男性高 14 %～ 2 2 %。在同其他药物之间相互作用的试验中观察到 ,口服维拉帕米增加肠道血流量 ,从而增加多菲利特的血药峰值浓度。甲氰咪呱抑制肾脏对药物的分泌 ,延长其半衰期 ,其他抑制肾脏分泌阳离子的药物均有相似作用。Ketoconazole是一种强效的CYP3A4抑制剂 ,可以降低多菲利特非肾源性清除率 ,从而增加该药的血药浓度。肾脏功能不全时 ,这种药物间相互作用就显得越发明显〔2 4〕,当合用致低钾作用的利尿剂或致心动过缓药物时有致心律失常可能。3 临床研究多菲利特主要延长心房和心室有效不应期 ,该药对PR、QRS、HV间期没有影响。用药后主要延长QT间期和心肌功能不应期和有效不应期 ,和药物剂量呈正相关。血药浓度在 0～ 7ng/ml水平时 ,QTc和血药浓度呈线性相关〔2 5〕,同时QTc平均水平和房颤病人的转复率有较好的相关性。几个小规模的临床试验研究观察了经静脉注射多菲利特转复房扑和房颤的效果。Falk等〔2 6〕将 91例病人 (其中持续性房颤 75例 ,房扑 16例 )随机分组 ,分别接受安慰剂 4mg/kg、多菲利特 8mg/kg治疗。 4h内药物转复率在多菲利特大剂量、小剂量和安慰剂组分别为 31% ,12 5 %和 0 % ,房扑转复成功率较房颤转复成功率要高 (分别为 5 4%和 12 5 % )。Falk等〔2 7〕研究 8mg/kg多菲利特快速终止持续 6个月以上房扑和房颤的有效性 ,房扑组转复为窦律者为6 4% ,房颤组转复率为 30 % ,安慰剂治疗房扑和房颤的转复率分别为 0 %和 4 5 %。Norgaard等〔2 8〕研究98例冠脉搭桥病人术后早期发生房扑和房颤经静脉注射多菲利特治疗的效果 ,剂量分别为 4mg/kg或 8mg/kg ,3h内转复率在大剂量组、小剂量组和安慰剂组分别为 4 4%、 36 %和 2 4 % ,组间比较无显著性差异。SAFIRE -D (多菲利特治疗有症状房颤的研究 )中〔2 5〕,32 5例住院病人进行安慰剂和不同剂量多菲利特口服治疗 (12 5mg ,每日 2次 ;2 5 0mg ,每日 2次 ;5 0 0mg ,每日 2次 ) ,根据血肌酐清除率来调整药物剂量。当肌酐清除率大于 6 0ml/min时 ,给起始设计剂量。如肌酐清除率介于 4 0～ 6 0ml/min之间 ,剂量减半。 5次服药后仍持续房颤者 ,尝试直流电复律。当QT间期或QTc较基础水平延长 15 %～ 2 5 %时 ,可减小多菲利特剂量。如果QT或QTc时间延长超过 2 5 %或大于 5 5 0ms ,应停药 ,避免重复电复律。结果表明在安慰剂组、 12 5mg组、 2 5 0mg组和 5 0 0mg组中的转复率分别为 1 2 %、 6 1%、 9 8%和2 9 9%。多菲利 5 0 0mg ,每日 2次组疗效要好于安慰剂组 ,6个月和 12个月时 ,5 0 %和 4 7%的病人保持窦性心律 ,同期经安慰剂治疗的窦性心律维持率分别为 30 %和 2 0 %。小剂量药物与同期安慰剂相比较 ,窦性心律维持率在两组间无显著性差异。EMERALD (欧洲和澳洲多菲利特治疗房颤的多中心评估研究 )中 ,进行随机、双盲、安慰剂对照试验对 5 46例持续房颤病人进行研究。随机给予安慰剂、不同剂量多菲利特 (12 5mg ,每日 2次 ;2 5 0mg ,每日 2次 ;5 0 0mg ,每日 2次 )和索他洛尔 (180mg ,每日 2次 )治疗。当肌酐清除率为 4 0～ 6 0ml/min时 ,注意将剂量减至 1次 /日 ,肌酐清除率小于4 0ml/min的患者应该被排除在试验外。药物转复率在 3组不同剂量多菲利特治疗时分别为 5 9% ,10 5 %和 2 9 0 % ,在安慰剂组为 1 5 % ,索他洛尔组为 5 1%。在 5个治疗组中 ,经过药物或电复律后 ,有 76 %～ 90 %病人恢复窦律。一年后随访 ,在 12 5mg、 2 5 0mg和 5 0 0mg组中 ,6个月后仍能保持窦性心律的比例分别为 30 % ,4 5 %和 5 1% ,索他洛尔组为 38% ,安慰剂组为 16 % ,与安慰剂相比较均有显著性差异。DIAMOND (丹麦多菲利特心律失常和死亡率研究 )中 ,所有患者随机接受安慰剂和多菲利特治疗 ,持续房颤病人治疗 1月后仍为房颤者 ,抗凝后进行电复律。一月内 ,多菲利特治疗组中有 5 6 / 2 4 9恢复窦律 ,而安慰剂组中 7/ 2 5 7的病人恢复窦律 ,另在多菲利特组和安慰剂组分别有 5 0例和 2 8例接受电转复而恢复窦律。经多菲利特治疗和经安慰剂治疗组中分别有 35 %和 85 %复发房颤。其中 ,DIAMOND -CHF试验中 15 18例心功能不全病人 (经过超声证实射血分数小于 35 %的左室功能异常者 )和DIAMOND -MI试验中 15 10例既往 7d内心肌梗死的病人 (射血分数小于 35 % )随机口服多菲利特 5 0 0mg ,每日 2次和同剂量安慰剂治疗 ,房扑或房颤病人接受半量药物治疗 ,即 2 5 0mg ,每日 2次。根据病人肌酐清除率和QT延长程度进行药物调
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