随着靶控输注(TCI)技术在临床应用的扩大,人们对小儿异丙酚的药代动力学及其TCI的认识 也在不断的深入。本文综述了小儿异丙酚药代动力学的一些特点及其与成人方面的异同、小儿异丙 酚TCI的新进展及其目前在小儿麻醉中的应用情况。1小儿异丙酚药代动力学异丙酚已普遍应用 于成人麻醉过程中,而在小儿相对较少应用,且多为3岁以上儿童,小于3岁儿童迄今为止还没有 完整的药物代谢动力学资料犤1犦。1985年Purcell-Jones等犤2犦首先将其用 于小儿。近年来,由于麻醉技术的提高和可靠输注系统的问世,小儿异丙酚药代动力学和药效学得 到了深入研究,其有效性和安全性也逐渐得到证实。Reinhold等犤3犦观察认为,并没有 什么药代动力学和药效学方面的原因限制异丙酚用于3岁以下儿童,对于他们,同样可以使用异丙 酚。Jones等犤4犦研究了4～12岁儿童单次静注2.5mg/kg异丙酚后的药代动力学 ,发现其符合三室模型,消除半衰期(209±29)min,总体清除率(40.4±3.6) mL/(min·kg),稳态表观分布容积(5.0±2.7)L/kg。Murat等犤1犦 对1～3岁(12～31个月)轻微烧伤儿童单次剂量异丙酚静注后药代动力学进行了研究,发现 异丙酚药代动力学能很好地用体重均衡三室模型(weight-proportionalth ree-compartmentalmodel)来描述。并认为此年龄组异丙酚中央室分布容 积和总体清除率都大于较大儿童和成人的相应值,总体清除率49mL/(min·kg),中央 室分布容积1.03L/kg,稳态分布容积8.09L/kg。中央室分布容积比3岁以上儿童 大30%～80%,比成人至少大2倍。儿童年龄越小,根据每公斤体重给予的单次剂量获得的血 浆浓度越低,故随年龄降低,诱导剂量需相应增加。Raoof等犤5犦观察胆管闭锁儿童(4～ 24个月)单次静注异丙酚的药代动力学后发现:与对照组健康儿童(11～43个月)相比,两 者总体清除率(CL)和稳态分布容积(VSS)相似,分别为(37.5±8.3)vs(38 .7±6.8)mL/(min·kg)、(3.5±1.6)vs(2.4±0.8)L/kg ,且CI和VSS与体重有显著意义相关。新生儿期,血浆内白蛋白浓度较低,且白蛋白与药物的 亲和力亦较弱,由于药物与蛋白结合少,所以表观分布容积比成人大。新生儿的体液总量、细胞外 液量以及血容量与体重之比均大于成人,首次分布容积较大。对某些药物的需要量大于按体重计算 量才能产生预期的效果。在麻醉开始的30min时间里,为维持相同血浆浓度,儿童异丙酚输注 速度要比成人的高50%～100%犤6犦。一些研究已经证实犤7～9犦:正确的儿童异丙酚诱 导剂量应是3.0～3.5mg/kg,而不是2.0～2.5mg/kg,因为儿童中央室分布 容积(V1)大于成人,所以增加诱导剂量有其药代动力学基础。McFarlan等犤10犦对 3～11岁儿童麻醉中的异丙酚给药研究后认为:儿童需要更高的输注速率以维持稳定的血药浓度 。Schuttler等犤11犦报道:儿童所有药代动力学参数经过体重标准化后均大于成人。 这些区别可能与不同年龄组药代动力学改变有关。但Sakai等犤12犦发现propofol -fentanyl-ketamine(PFK)麻醉期间儿童患者的异丙酚药代动力学与成人 患者相似。Reed等犤13犦评估了重症婴儿和儿童机械通气下持续镇静剂量异丙酚的药代动力 学和药效学后发现:不同个体间异丙酚药效学和药代动力学参数差异明显;其分布符合三室模型, 初始迅速分布至一个小的中央室(V1),然后分布到两个容积分别比V1大2倍和20倍的腔室 V2和V3;从V2和V3分布至V1的速度比V1分布至V2、V3的要慢得多。但必须强调: V1异丙酚浓度反映了药物镇静效应,维持V1恒定的异丙酚镇静浓度同时V2、V3药物积累维 持腔室间药物平衡是有效镇静所必需的。Rigby-Jones等犤14犦报道,1周～12岁 给予2%异丙酚4～6mL/kg复合吗啡输注维持28h以上的ICU重症呼吸支持小儿患者, 其异丙酚药代动力学符合三室模型,对所有模型参数而言,体重都是一个有显著意义的复合因素。 中央室清除率为30.2mL/(min·kg),中央室(V1)和外周室(V2)分布容积分 别为0.584L/kg和1.36L/kg。同时发现,在小婴儿和心脏手术后的儿童中,异丙 酚药代动力学参数发生改变(施行心脏手术儿童CL值降低约26%)。而Knibbe等犤15 犦对1～5岁心脏手术后机械通气患儿短期(6h)持续输注异丙酚2～3mg/(kg·h)的 药代动力学研究发现,其药代符合二室模型,体重是总体清除率(CL)有显著意义的复合因素, 体重均衡后药代动力学参数为:CL=35mL/(min·kg),中央室(V1)和外周室( V2)分布容积分别为12L和24L。与成人心脏手术后经体重均衡的异丙酚群体药代动力学参 数相比,CL和V1有显著差异犤35vs29mL/(min·kg)和0.78vs0.26 L/kg,P<0.05犦。2小儿异丙酚靶控输注(TCI)以血浆药物浓度为目标的靶控输注 (TCI)技术的临床应用,使静脉麻醉给药更加精确和方便犤16犦。TCI可以使得药物浓度 和临床效应个体化,可以使血浆药物浓度随时调整,提高静脉麻醉的可控性和安全性,甚至优于吸 入麻醉犤17犦。TCI是实现快速调节麻醉深度并且安全给药的新方法,目前已成功用于小儿麻 醉。药物输注的基本原则是减少药物浓度和效应的波动,这必须选择合适的药代动力学参数。由于 受个体内及个体间的药代动力学变异性影响,TCI可以产生许多预测误差犤6犦。TCI的误差 最主要原因来源于药代动力学研究的人群与靶控输注人群之间的差异犤18犦。不同药代动力学参 数,动脉异丙酚浓度变化偏差较大犤19犦。Marsh等犤20犦报道在小儿病人中用计算机控 制输液泵控制异丙酚给药,当使用成人药代动力学参数时其偏差显著,血浆异丙酚浓度被过高预测 ,并认为:儿童异丙酚TCI期间,中央室分布容积应比成人大50%左右(0.343vs0. 228mL/kg),清除率高25%犤34.30vs27.36mL/(min·kg)犦, 以提高预测值和实测值间的一致性。Short等犤21犦把已经发表的TCI药代动力学参数试 用于4～10岁中国儿童时发现:模型精确度24.8%,偏差-18.5%。用一种“反复线性 最小平方回归”(iterativelinearleastsquaresregressi on)程序校正后,精确度21.5%,偏差-0.1%。他认为中央室分布容积需增高25%以 改善药代动力学模型。Coetzee等犤19犦认为:对TCI来说,合适的药代动力学参数设 定其重要决定因素是获得该参数的方法中使用了TCI操作。药代动力学参数由TCI预期目标血 药浓度输注计算出的参数比经典的单次静注法得出的参数更符合TCI的实际情况,误差较小犤1 6,18犦。Schuttler等犤11犦研究认为:与实际值相比,采用单次静注法得出的药 代动力学参数中,中央室分布容积、浅外周室(shallowperipheralcompa rtment)容积、快速分布清除率(CL2)升高,慢分布清除率(CL3)降低。儿童异丙 酚剂量个体化给药除需要正确的药代动力学知识外,还应该考虑到个体病人各种因素对参数的影响 以确定个体参数或用群体方法获得药代动力学参数。Kataria等犤6犦研究了将个体病人一 些特异性协同变量(covariates)(如年龄、性别、体重、身高、体表面积)复合进药 代动力学模型,以及使用混合效应群体模型(mixed-effectspopulation model)是否能提高药代动力学参数准确性。他们观察发现:体重是一个有显著意义的复合因 素,把体重作为分布容积和清除率的协同变量显著减少了药代动力学模型的残余误差。他们得出了 体重均衡模型(weight-proportionalmodel)的药代动力学参数为:V 1=0.52L/kg,V2(快速分布室)=1.0L/kg,V3(慢分布室)=8.2L/ kg,CL1=34mL/(min·kg),CL2(快速分布清除率)=58mL/(min ·kg),CL3(慢分布清除率)=26mL/(min·kg)。经体重校正过的分布容积和 清除率显著提高了药代动力学参数的准确性。尽管小儿异丙酚TCI系统原型“Paedfuso r”犤22犦已经问世,但还没有用于小儿麻醉的商业TCI系统。Paedfusor系统包括 一个小儿药代动力学资料装置和特别用于儿童的佳士比3500(Graseby3500)输注 系统。Absalom等犤22犦评估了Paedfusor系统应用于1～15岁行心脏手术或 心导管术小儿的准确性,发现预测系统偏离性(Bias)和精确度(Presicion)的执 行误差中位数(MDPE)和执行误差绝对值中位数(MDAPE)分别为4.1%和9.7%, 摆动度(Wobble)为8.3%。与应用成人“Diprifusor”系统于小儿所得数值 相比,这些结果要准确得多。3结语随着小儿异丙酚药代动力学和药效学研究的不断深入,其有效 性和安全性也逐渐得到证实,然而,小于3岁儿童迄今为止还没有完整的药物代谢动力学资料。异 丙酚药代动力学符合三室模型,年龄和体重是其有显著意义的复合因素,小儿与成人某些药代动力 学参数有较大的差异,小儿异丙酚中央室分布容积大于成人的相应值。TCI的误差最主要原因来源于药代动力学研究的人群与靶控输注人群之间的差异,在小儿病人中使用成人药代动力学参数行TCI时其偏差显著。小儿异丙酚药代动力学及其靶控输注@刘华程!325000$温州医学院附属第二医院麻醉科
@上官王宁!325000$温州医学院附属第二医院麻醉科
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