几十年来,对于抑郁症的病理生理学研究,已从单胺假说11〕进展到 了神经可塑性理论<2>,这一理论作为新的假说已经引起学者们的关 注。此理论认为,大脑应对日常生活中的变化有一个限度,这个限度可以 因为过度应激或抑郁而遭到破坏<3>,并导致大脑的其他改变。通过改善神经 可塑性,抑郁患者有可能获得更有效的治疗。因此,这可能成为抑郁症治 疗的新方向。研究证实,新型抗抑郁药嘎奈普汀(t ianePtine,达体朗),可 改善神经可塑性,有望用于抑郁症的治疗。 抑郁导致的神经改变 情感障碍与多种生物学改变有关,其中之一是在某些特定位点的脑组织 结构发生改变,即所谓“神经可塑性障碍”。神经可塑性是大脑应对周围 环境改变过程中保持适当应答状态的能力。在情感障碍性疾病中,神经可塑 性遭到破坏,从逻辑上推理,恢复已改变的神经可塑性应该是治疗情感障碍 的根本方法。 神经可塑性改变的最重要部位之一是海马,因为海马是边缘结构之一, 并与大脑皮质、隔核、下丘脑、杏仁核等相联系,对认知、内分泌和植 物神经功能紊乱有着重要影响。边缘系统控制着情感和 情绪反应。对抑郁症患者的研究发现,海马在情感障碍 的发生中也起重要作用。通过三维MRI体积测量技术可 观察海马结构的改变,研究发现,慢性抑郁患者,海马 萎缩14,51,而缓解后的抑郁患者没有发现明显的海马体积 减小。与健康男性对照组相比,抑郁症患者的海马体积 明显减小,海马结构及其在边缘皮质性网络中的联系可 能是导致大多数抑郁发病的关键因素。另一项研究还指 出,抑郁症患者海马体积的减小与病程密切相关l6>,表 明海马体积减小是抑郁症的结果而不是原因。 最近,尸检研究发现,抑郁症患者的不同脑区存在 细胞水平的改变。抑郁症患者的海马齿状回和杏仁核胶 质细胞缺失闭。胶质细胞对维持正常的神经元代谢、突 触功能与神经传递具有重要的作用。抑郁症患者与双相 情感障碍患者前额叶皮层内胶质细胞的数目均明显下降。 另外,抑郁症患者扣带回皮层前部神经元的体积减少大 约23%,并且动物试验提示,抑郁状态下可观察到正常 细胞的死亡(凋亡)增多。 抑郁症还会导致神经发生的减少。各种动物乃至人 类,成年期大脑内存在神经发生,并且贯穿于整个成年 与老年期。有报道提示,抑郁症动物存在细胞增殖的下 降18一10>。新生细胞数目的减少,以及细胞凋亡的增加, 是抑郁症患者海马体积减小的原因或者至少是原因之一。 尸检研究表明,边缘系统的其他部分在抑郁症发生 时也有结构上的改变。边缘系统包括大脑内的多个部 位,前额叶皮层及其深部区域、海马、丘脑下部、隔 核、杏仁核,边缘系统被认为是人体情感和情绪的调控 部分。脑部检查结果表明,抑郁症患者的神经元和胶质 细胞的体积和密度都出现减少。另外,与对照组相比, 抑郁症患者杏仁核体积也有所改变。 构学改变得以观察,用以恢复神经可塑性的药理学手段 在抑郁症治疗中引起了广泛的关注。研究发现,唾奈普 汀能作用于边缘系统发生改变的结构,从而改善和恢复 抑郁状态下的神经可塑性。本品这一独特的作用是其治 疗抑郁的基础之一。 最近的一项研究显示<2l,本品能使患者抑郁状态下异 常的海马结构得到恢复或预防这种结构异常。对大脑细 胞凋亡影响的研究结果表明,本品能预防皮层细胞和大 部分海马下回细胞凋亡的发生。 本品还具有独特的预防神经细胞萎缩的作用。研究 显示,本品能够预防甚至逆转因应激反应和使用糖皮质 激素造成的树突损害。长期应用本品,能够预防项树突 分支点数目和顶树突长度的减少,也能够使已经发生的 树突减少得到恢复<111。 本品能够恢复抑郁症患者脑内已经减少的神经发生, 且在长期使用时能使神经发生得到上调。动物试验提 示,与对照组相比,使用本品28天可逆转抑郁组动物 脑内海马区细胞增殖的下降,细胞增殖得到恢复,但短 期并不能改善神经发生。本品的这一结果与抗抑郁治疗 的起效时间是一致的叫。 药动学特性 研究提示,本品在胃肠道吸收迅速且完全,蛋白结合 率约为94%,药物经过肝脏代谢,消除半衰期(偏)约2 .5 小时,其代谢物主要通过肾脏排泄,原型药仅占8%。 年龄高于70岁且长期服药的老年患者,本品的气二约增加 1小时。研究表明,慢性酒精中毒患者,即使当酒精中 毒引起肝硬化时,药动学参数也未见改变。肾功能不全 患者,t,/2约增加1‘J、时。
作用机制 l描床研究 近年来,科技的进步使研究神经可塑性改变和相关 药物在大脑中的作用成为可能。抑郁状态下,神经可塑 性发生改变,这些改变可以通过大脑不同的形态学和结 本品可用于多种抑郁症患者的治疗,如轻至重度抑 郁症、精神性忧郁、反复发作型抑郁和老年期抑郁患 者,以及更年期妇女和酒精依赖性抑郁症患者等。 抑郁症患者的复发或病情反复比较常见,药物治疗 不仅要求能在短期内起效,而且能够保持长期疗效。本 品具有防止和治疗抑郁复发的作用(凡。.002),且疗效持 久,有研究显示,使用本品治疗的抑郁症患者90%未出 现复发一,2>。 抑郁症患者的一个主要症状就是焦虑,这种焦虑需 要特殊的治疗。治疗焦虑时的主要目的就是缓解症状而 不产生镇静作用。已证实,本品对抑郁症患者的焦虑症 状有效,且不会影响患者的正常生活。 本品不会影响患者的白天清醒状态。一项双盲交叉 临床研究中,健康受试者分别服用本品、米安色林或安 慰剂,研究评价了服药后受试者的驾驶行为(刹车反应时 间),结果表明,本品治疗抑郁症状的同时兼有抗焦虑作 用,没有发现有影响人体清醒状态的镇静作用<13>。 与其他常用的抗抑郁药相比,治疗更年期和近更年 期妇女的抑郁症,本品一日37.5mg比马普替林一日20mg 更加有效,本品不仅能改善焦虑程度,而且能减轻其他 相关临床症状;本品一日37.5mg的抗抑郁作用与丙米 嚓一日,50mg相当,且优于安慰剂,能使抑郁症状明 显缓解,治疗终末期MAORS评分明显降低114>;本品一 日37.5mg的抗抑郁作用与氟西汀一日Zomg相当,可作 为有躯体症状的抑郁症患者的一线治疗药物。本品可使 患者MAORS评分显著降低,研究提示,治疗7天后患 者MAORS评分即出现明显下降阅。我国进行的一项多 中心临床研究显示,在接受本品治疗的第4和6周显示出 一定的抗焦虑作用,其抗抑郁作用优于氟西汀,且差异 具有显著性;本品一日37,smg的抗抑郁作用与帕罗西 汀一日20mg相当,并能明显改善伴随的焦虑症状11“〕; 对于各种程度的抑郁症患者,本品一日37.5mg与舍曲林 一日50mg同样有效<17>。 安全性评价 本品与心血管疾病治疗药物、降血糖药、胃肠疾病 治疗药物及其他抗抑郁药(MAQI除外)等未见药物相互作 用11“x。 本品无抗胆碱作用,在心血管系统方面有良好的耐 受性,不会导致血压下降,心电图和心率也未见改变, 同时未见有心动超声数据改变的报道<19>。 本品对血液、肝肾功能影响很小,具有较好的依从 I陛,特别是对于老年抑郁症患者,长期治疗的安全性较 高‘202。 患者对本品的耐受性优于氟西汀和帕罗西汀及丙米 嚓116,21>,不良反应仅为轻微的失眠、嗜睡、口干和震颤 等症状体征,对性功能无影响<22,23>。 注意事项 本品的推荐剂量为一日3次,每次1片(12.5mg),餐 前口服。对于慢性酒精中毒患者,无论是否存在肝硬 化,均不必调整剂量。对于年龄超过70岁或肾功能不 全患者,本品剂量应限制在一日2片,或遵医嘱。觑噻奈普汀的临床应用@陈军$上海第二医科大学 附属仁济医院药剂科噻奈普汀;;作用机制;;临床应用本文通过查阅近期国内外相关文献,从作 用机制、药理特性、与其他抗抑郁药的比较及安全性等方面对噻奈普汀进行了分析和评价,认为噻奈普汀具有疗效好、不良反应少等特点,可以作为治疗抑郁症的一线药物。1.Van Preaag HM. Past expectations, present disappointments, future hopes or psychopathology as the rate-limiting step of progress in psychophamacology. Hum Psychopharmacol, 2001,16(1):3-7
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