许多疾病的发生、发展与血管生成关系密切,如恶性肿瘤生长中,肿瘤组织不断有新生血管生成 ,这些新生血管为肿瘤生长提供丰富的血供和营养。如果能抑制新生血管生成,就可阻断肿瘤血供 ,达到“饿死”肿瘤细胞的目的。其他如动脉粥样硬化、眼底病、银屑病等也与局部血管超常增生有关。作者就近年来抗血管生成中药的研究进展综述如下。1 单味中药有效成分研究11 人参皂甙 Rg3 可作用于碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及其受体,能有效抑制鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管生成,降低肿瘤组织中微血管密度(MVD)。潘子民等观察人参皂甙 Rg3 体内抗卵巢癌血管生成作用,发现人参皂甙 Rg3 通过下调肿瘤VEGF mRNA 及蛋白的表达量,阻滞肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤生长和转移<1>。有报道,人参皂甙Rg1 也可抑制血管内皮细胞(VEC)生长<2>。1 2 绿茶中 EGCG(epigallocat echin 3 gallate) 可抑制 VEC 生长及 CAM 血管生成,呈剂量依赖性。饮用绿茶对血管内皮生长因子(VEGF)刺激角膜新生血管形成有抑制作用,并能降低患胃肠肿瘤、食管癌、肺癌等的危险性<3>。1 3 斑蝥素衍生物去甲斑蝥素 莫日根等<4>发现,斑蝥素衍生物去甲斑蝥素对 VEC 有显著地生长抑制作用,这种抑制作用与细胞毒作用有关,而与细胞凋亡无关。1 4 三萜类化合物熊果酸 三萜类化合物熊果酸可降低荷乳腺癌小鼠肿瘤组织中的 MVD。1 5 云芝多糖(IPPV) 吴凯南等<5> 采用 BalB/C小鼠乳腺梭形细胞癌模型及肿瘤诱导皮肤血管生成技术,探讨云芝多糖(IPPV)对肿瘤血管生成和乳腺癌生长的作用机制。IPPV 对黑色素瘤 B16 生长抑制率达40 8%。抑制 BalB/C 小鼠乳腺梭形细胞癌生长率为 37 1%。另一实验表明, IPPV 可抑制7,12 二甲基苯并蒽(DMBA)诱导的乳腺上皮细胞增生,特别是中重度不典型增生<6>。1 6 姜黄素 丁志山<7>采用 CAM 模型观察姜黄素对血管生成的影响,发现姜黄素能明显抑制 CAM血管生成。20μmol/L 的姜黄素即可诱导 SMMC7721细胞凋亡。1 7 昆布多糖 徐中平等<8>发现,昆布多糖能抑制VEC 形成管状结构,抑制 CAM 血管生成,并具有抗鼠 RIF 1肿瘤生长活性,是 bFGF 附着和 bFGF依赖性细胞增殖的抑制药。1 8 去甲二氢愈创木酸(NDGA) 孙慧勤等<9>从某常青灌木中提取出去甲二氢愈创木酸(NDGA),对其抗血管生成活性进行了较为系统的研究,发现NDGA可抑制 VEC增殖、抑制肿瘤细胞诱导的迁移与成形,抑制肿瘤细胞 VEGF表达和内皮细胞(EC)上 VEGF受体表达,抑制 CAM上的血管生成。1 9 紫杉醇 阎家麒等采用大鼠动脉环无血清培养形成微血管方法,测定紫杉醇抑制血管生成作用。发现紫杉醇对血管生成有很强的抑制效应,证实紫杉醇是一种血管生成抑制因子<10>。110 多西紫杉醇 郭学良等<11> 观察了多西紫杉醇在细胞和器官水平抗血管生成的作用和机制。发现多西紫杉醇具有不同程度抑制人 脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖、迁移、小管形成和大鼠动脉环血管生成的作用。有报道,麝香酮也有抑制HUVEC 增殖作用<2>。2 单味与复方中药研究2 1 温阳散结中药 张侠等<12> 用温阳散结中药(人参、附子、黄芪、白术、莪术、青皮、白芍等)处理裸鼠移植性肝癌,镜下观察到肿瘤 MVD 降低,可抑制肿瘤生长,并呈剂量依赖性。2 2 薏苡仁注射液(KLT) 姜晓玲等<13>研究薏苡仁注射液( KLT)对血管生成的抑制作用,采用10μl/ml KLT 处理主动脉,发现极少有新生血管,血管生长亦很快进入衰退期,对血管生成的抑制作用显著(P<0 01),效果优于 0 1 mg/ml 维生素 E组(P<0 01)。2 3 参麦注射液 尹丽慧等<14> 发现参麦注射液能明显抑制牛EC的增殖与迁移;抑制CAM血管生成。2 4 雷公藤 雷公藤对血管新生性疾病有肯定疗效。雷公藤能抑制 VEC 的游走和增殖,促进细胞外基质合成,抑制整合素活性,能通过多种机制调控血管新生过程。同时可抑制 VEC 游走、增殖,并诱导其分化形成管腔,促进 VEC 合成细胞外基质成分,Ⅳ型胶原蛋白、纤维连接蛋白及基膜连接蛋白,调节整合素表达,明显提高钙依赖粘连分子活性。2 5 莪术、郁金 颜大海等人用鸡胚法对 43 个抗癌方剂中出现频率最高的 13 味中药进行抗血管生成初筛,发现莪术、郁金有抗血管生成作用。2 6 复方丹参注射液 孟忻采用兔角膜碱烧伤模型,研究发现复方丹参注射液能够抑制角膜碱烧伤后新生血管形成,表明复方丹参注射液能够抗血管生成。2 7 蟾蜍 蟾蜍成分中的蟾蜍配基,不但能诱导肿瘤细胞凋亡,而且对血管生成也具有抑制作用。2 8 白芨 冯敢生等<15>探讨了白芨提取物抑制肿瘤血管生成的机制,发现经白芨胶处理后的人肝癌细胞系(Hep G2)细胞上清液可明显抑制 HUVEC系(ECV304)EC 的增殖,呈剂量依赖性。2 9 大豆异黄酮 河福金等<16>观察大豆异黄酮及其主要有效成分金雀黄素对人乳腺癌细胞裸鼠移植瘤的生长及其血管生成的影响。发现金雀黄素能减少肿瘤血管生成。2 10 软骨 软骨是动物体内主要的无血管组织,含有丰富的鲨鱼软骨血管生成因子(SCAIF)。软骨提取物 Neovastat 在国外已用于Ⅲ期临床实验。沈先荣等<17>发现 SCAIF 对原代培养的 VEC 生长繁殖与运动迁移有显著抑制作用,可抑制 CAM 血管生成,抑制小鼠肿瘤生长。和新盈等<18> 发现,软骨细胞培养上清液可抑制 VE 由 G1 期向 S 期转换,使细胞停留于 G0/G1 期。鉴于肿瘤生长的血管依赖性,Dene等提出在肿瘤中 EC 增殖可作为治疗的靶子。软骨作为无血管生成的特殊组织,其细胞培养上清液可抑制 CAM 血管形成。近年来,不同实验室获得的 SCAIF,都具有抑制血管生成的生物活性和对荷瘤小鼠的确切抑瘤效果。应用高纯度的SCAIF 在治疗肿瘤及其他血管增生性疾病中应用前景看好<19>。2 11 乳香水 何秀娟等<2>观察,中药有效成分对VEC 增殖作用的影响在 0 5%~2 5%(生药)浓度范围内,乳香水提取物能明显抑制 HUVEC 的增殖(P<0 01),并随着浓度的增加,抑制作用加强,抑制增殖率为35 6%~55 6%。2 12 内异消 刘艳巧等<20>探讨 VEGF、肿瘤坏死因子在子宫内膜异位症发病机制中的作用及相互关系,观察了中药内异消(川断 、仙灵脾、柴胡、香附、丹参、三棱、莪术、炒蒲黄、五灵脂、穿山甲)合剂对两种因子的影响及对子宫内膜异位症的治疗作用。结果显示,内异消能降低VEGF 表达及肿瘤坏死因子的含量,与病模组比较有统计学差异(P<0 01)。3 评价与展望治疗肿瘤等疾病可能是中药异病同治的细胞与分子学机制之一,优点是:(1)针对已经启动的新生血管,故具有特异性;(2)VEC 暴露于血流中,药物能直接发挥作用,故剂量小、疗效高、不良反应小;(3)VC 基因表达相对稳定,不易产生耐药性。应用抗血管生成中药治疗疾病虽然有着悠久历史与极大优势和 广阔前景,但要真正从细胞与分子学角度来阐明这些理论并用于临床,尚有很多工作要做。抗血管生成中药研究进展!475003河南开封$解放军155医院@朱兆恩
!475003河南开封$解放军155医院@郭凯霞
!黑龙江$大庆市第六人民医院@张子英中药;;
抗血管生成1潘子民,叶大风,谢 幸等人参皂甙 Rg3对荷卵巢癌的严重联合免疫缺陷鼠的抗肿瘤血管生成作用中华妇产科杂志,2002,37(4):227
2何秀娟,李 萍,邱全瑛外用中药有效成分对血管增殖作用的影响中国病理生理杂志,2003,19(11):1570
3CaoY,CaoR An giogenesis inhibited by drinking teaNature,1999,389(1):381
4莫日根,牛建昭,王继峰等去甲斑蝥素对人脐静脉内皮细胞株的细胞毒作用北京中医药大学学报,2001,24(6):25
5吴凯南,林 辉,孔令泉等云芝孢内多糖抑制肿瘤血管生成和移植性乳腺癌生长的实验研究中华普通外科杂志,2001,16(2):124
6吴凯南,林 辉,孔令泉等云芝多糖对乳腺不典型增生及血管生成的影响中华实验外科杂志,2001,18(4):372
7丁志山,高承贤,陈铌铍等姜黄素具有抑制血管生成与诱导肿瘤细胞凋亡双重作用中国药理学通报,2003,19(2):171
8徐中平,李福川,王海仁昆布多糖抑制血管生成和抗肿瘤作用中草药,1999,30(7):551
9孙慧勤,陈意生,史景泉去甲二氢愈创木酸抗血管生成的鸡胚绒毛尿囊膜实验观察中华病理学杂志,2000,29(2):128
10阎家麒,王 悦紫杉醇抑制血管生长研究药物生物技术,2001,8(1):30
11郭学良,王杰军,高 勇等多西紫杉醇体外抑制血管生成的作用复旦学报,2003,30(1):59
12张 侠,刘瑞祺,刘彦珠温阳散结中药对裸鼠移植性肝癌生长及微血管密度的影响中国药学杂志,2000,35(4):279
13姜晓玲,张 良,徐卓玉等薏苡仁注射液对血管生成的影响肿瘤,2000,20(4):313
14尹丽慧,丁志山,高承贤等参麦注射液对血管生成的影响中国中西医结合杂志,2002,22(10):761
15冯敢生,李 欣,郑传胜等中药白芨提取物抑制肿瘤
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