脂质体(liPosome)是磷脂依靠疏水缔合作用在 水中自发形成的一种分子有序组合体,为多层囊泡 结构,每层均为类脂双分子膜,层间和脂质体内核为 水相,双分子膜间为油相,膜厚度约为4nm。脂质体 之所以引起人们的极大兴趣,因为其粒子大小处于 纳米级的介观范围,有许多独特的物理、化学性质, 而且它是由磷脂在水中自发形成,制备工艺简单,在 人体内具有无毒、无免疫原性、可降解、缓释等特点, 所载药物广泛,并减少所需药量,增强其体内稳定性 和药理作用,降低毒副作用,使药物具有被动靶向性 特征,还可制成免疫脂质体实现主动靶向性。然而 由卵磷脂(PC)和胆固醇(Chol)等组成的传统脂质 体是热力学不稳定体系,在体内外的弱稳定性限制 了它的使用,极大影响其作为药物载体的应用川。 脂质体在血液中的稳定性是发挥药物载体作用 的关键。血液中有多种破坏因素:高密度脂蛋白 (HDL)是破坏脂质体的主要成分,载脂蛋白A一1 (aP(,A一l)易从HDL上脱落并与脂质体磷脂结合,且 HDI」和脂质体易发生ap0A一1与磷脂的互换,脂质体 膜形成孔洞;同时脂质体在血液中激活补体系统,最 终形成攻膜复合体,脂质体膜出现亲水性通道,引起 药物渗漏和水、电解质的大量进入,最终渗透裂解脂 质体;血清白蛋白与脂质体磷脂结合形成复合物,降 低其稳定性;血液中的磷脂酶可水解磷脂,该反应强 弱由磷脂结构决定;脂质体进人循环系统后,未经修 饰的脂质体大部分运转至肝脏和脾脏等单核吞噬细 胞系统(MPS)丰富的部位,少量被肺、骨髓及肾摄 取;肝细胞膜受体对直接暴露于表面的磷脂负电基 进行识别,因而脂质体首先被肝细胞吞噬。这些因 素综合使传统脂质体的半衰期仅十几分钟。 因而讲人20借织80年什后.出现了一种新刑 脂质体—仿红细胞脂质体,延长了脂质体在血循 环中的滞留半衰期。虽然仿红细胞脂质体具有较长 的半衰期,但由于神经节昔脂价格昂贵,合成和提取 都较困难,因此人们开始寻找其他途径来制备长循 环脂质体。 1长循环脂质体的分类 现阶段的长循环脂质体有两类:含神经节昔脂 (GM一1)的仿红细胞脂质体和聚乙二醇衍生物修饰 的PEGs脂质体。GM一1增强膜刚性,降低血液成分 破坏,减少MPS的摄取,脂质体在血液中的滞留量 与被MPS摄取量的比值高于传统脂质体几十倍仁’〕, 但CM一1难以大量获得,具有一定的免疫毒性。 1990年Blume等研制出pEGs脂质体,该脂质体表 面含聚乙二醇一二硬脂酞基磷脂酞乙醇胺衍生物 (pEG一DSpE)。PEG一DSPE是两亲线型聚合物,它们 在脂质体表面交错覆盖成致密的构象云,形成较厚 的立体位阻层,阻碍了MPS的作用(因此又称为立 体稳定脂质体,S一liposome)。而且PEG一Ds即有很 长的极性基团,增强脂质体的溶剂化作用,有效阻止 其表面的调理作用,降低MPS对脂质体的亲和 力仁3」。正是PEGs脂质体使Doxil(盐酸多柔比星脂 质体)_上市成为可能。 2长循环脂质体的作用机制 长循环脂质体由于含有亲水基团而能阻止血液 中许多不同组分特别是调理素与其结合,从而降低 与单核吞噬细胞系统(MPS)的亲和力,可在循环系 统中稳定存在并使半衰期延长,增加肿瘤组织对它 的摄取。还由于癌增长部位及感染、炎症部位病变 引起手细血管的涌诱性增加.含右药物的托循环胎 质体能增加药物在这些部位的聚集量;又由于脂质 体药物的缓释直接作用于病变部位,增强了治疗效 果。此种增加药物的治疗指数的机制称为“被动靶 JOU】11al()1 rna】们laCeUll〔al rraC
纳米脂质体;;热敏脂质体;;磁性脂质体;;阳离子脂质体从长循 环脂质体的分类、作用机制和新进展等几个方面概述了国内外脂质体的研究现状、研究思路和发展 趋势。着重介绍长循环纳米脂质体、热敏长循环脂质体、磁性长循环脂质体、阳离子长循环脂质体,并对长循环脂质体今后发展的可行性进行了探讨。<1>Roux E, Stomp R, Giasson S, et al. Steric stabilization of lipo-somes by pH-responsive N-isopropylacrylamide copolymer < J > . J Pharm Sci, 2002,91(8) :1795.
<2> Bakker-Woudenberg IA. Long-circulating stencally stabilized lipo-somes as carriers of agents for treatment of infectio
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