缓释片作为一种新型制剂,生产厂家众多,生产工艺、缓释技术参差不齐。盐酸曲马多缓释片作 为中枢性镇痛药,对各种急慢性疼痛有明显疗效,临床应用广泛,有多种推荐剂量<1>。据报道 ,40%的中国患者日剂量只需一片,从半片开始服用,安全性好,耐受性好,易剂量调整,但掰 开服用可能会破坏缓释结构而影响缓释效果,而这一点往往被临床医师所忽略。本研究希望通过对 不同厂家的盐酸曲马多缓释片整片与半片三维释放考察,探讨其体外释放变化规律,为临床用药提供科学依据。1 仪器与试药ZRS-8 型智能溶出试验仪(天津大学); TU-1800 紫外可见分光光度计(北京普析);pHS-3C 型精密酸度计(上海)。盐酸曲马多缓释片(A 厂,批号0307069,规格:0.1 g×6 片,简称 A 片; B 厂,批号03010711,规格:0.1 g×10 片,简称 B 片; C 厂,批号729F,规格:0.1 g×10 片,简称 C片);盐酸曲马多对照品(中国生物制品鉴定所,批号 1242 20001,纯度2 方法与结果2.1 不同 pH介质的选择 为较好表现缓释制剂在体内释放吸收的情况,需要在不同 pH的介质中进行释放规律的考察,结合人体胃肠道生理,模拟缓释制剂在胃肠道运转状况,选择 pH 1.0,3.0,5.5,6.6,7.3,8.0共6 种介质,对 A、B、C 3 家盐酸曲马多缓释片的释放特性进行考察。2.2 不同 pH条件下标准曲线的制备 精密称取盐酸曲马多对照品适量,加不同pH介质定容至 100 mL量瓶中备用。分别精密吸取上述溶液至 100 mL量瓶中,用不同 pH 介质液加至刻度,制成浓度为 20,40,60,80,100 mg·L-1的标准液,以不同 pH的介质为空白,在270 nm波长处,用紫外分光光度法测其 A值,并分别进行线性回归。结果在 20~100 mg·L-1 浓度范围内,6个pH条件下,吸收度与浓度有很好的线性关系。2.3 回收率和精密度试验 配制不同 pH条件下的高、中、低浓度(20,60,100 mg·L-1)的盐酸曲马多溶液,分别测定回收率和日内、日间精密度,结果回收率均在96%~ 100%之间,日内 RSD≤1.40% (n= 5),日间RSD≤1.14%(n=3)。2.4 稳定性试验 将不同pH条件下高、中、低浓度的盐酸曲马多溶液置(37±0.5)℃水浴中,于1,2,4,8,12,24 h,在 270 nm波长处,用紫外分光光度法测定其 A值,结果RSD≤1.20%,表明本品在24 h内稳定。2.5 三维释放特性考察 分别取A、B、C盐酸曲马多缓释片整片与半片,照转篮法<2>分别以900 mL(整片)和450 mL(半片) pH为1.0,3.0,5.5,6.6,7.3,8.0的溶液为介质,转速为 100 r·min-1,温度为(37±0.5)℃,在0.5,1,2,4,6,8,10 h,分别取 10 mL溶液,同时加入相同的介质,过滤。取续滤液,用紫外分光光度法测其吸收度。计算并处理得 pH 时间 累积释放度的三维图像,见图1 。图1 不同厂家盐酸曲马多缓释片整片与半片的三维释放图(A、B、C)Fig 1 3 D (pH time release) release drawing of one tablet and1/2 tablet of tramadol hydrochloride sustained release tablets from different factories2.6 数据拟合处理2.6.1
相似因子法 采用美国 FDA 推荐使用的相似因子法<3.4>,比较A、B、C整片与半片在不同pH条件下释放曲线的相似性,计算结果见表 1。结果显示,A整片与半片在各 pH条件下其 f2<50,表明释放曲线均不相似;B整片与半片在不同 pH条件下 50
:Q=Ktn,其中 n是表示释放机制的特征参数,当0.450.89时为表2 不同 pH条件下,盐酸曲马多缓释片(整片与半片)的Peppas方程拟和结果Tab 2 The Peppas parameters of one tablet and 1/2 tablet of tramadol hydrochloride sustained released tablets with different pH(A、B、C)pH Peppas方程 R21.0(整片) LnQ=0.565 4LnT+3.275 9 0.998 9pH Peppas方程 R21.0(整片) LnQ=0.413 7LnT+3.501 2 0.998 6pH Peppas方程 R21.0(整片) LnQ=0.545 4LnT+3.375 2 0.994 91.0(半片) LnQ=0.528 7LnT+3.545 7 0.996 7 1.0(半片) LnQ=0.386 8LnT+3.691 2 0.997 6 1.0(半片) LnQ=0.495 8LnT+3.750 3 0.994 23.0(整片) LnQ=0.539 4LnT+3.348 5 0.998 7 3.0(整片) LnQ=0.329 7LnT+3.588 7 0.997 5 3.0(整片) LnQ=0.467LnT+3.610 1 0.991 33.0(半片) LnQ=0.458 1LnT+3.696 5 0.994 3 3.0(半片) LnQ=0.324 8LnT+3.734 2 0.998 1 3.0(半片) LnQ=0.448 8LnT+3.846 0.988 35.5(整片) LnQ=0.519 2LnT+3.467 2 0.995 9 5.5(整片) LnQ=0.389 3LnT+3.682 2 0.994 8 5.5(整片) LnQ=0.466 2LnT+3.597 8 0.995 95.5(半片) LnQ=0.456LnT+3.767 6 0.991 6 5.5(半片) LnQ=0.342 5LnT+3
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