盐酸地芬尼多片临床上广泛用于治疗多种疾病引起的眩晕与呕吐。中国药典2000年版二部标 准中已收载有此品种,但无溶出度检查项目<1>。盐酸地芬尼多系略溶于水的药物,为了更好地控制药品的内在质量,本实验建立了盐酸地芬尼多片溶出度的测定方法, 为中国药典 2005 年版建立盐酸地芬尼多片溶出度测定方法提供了实验依据。1 仪器与试药ZRS—6型药物溶出仪 (天津大学无线电厂生产); Wa ters 2010 高效液相色谱仪, 包括 510 泵、486 紫外检测器、Milliennium 色谱工作站、色谱柱 DiamonsilTM C18 柱( 4 6 mm×200 mm, 5μm); 盐酸地芬尼多片 (批号030508、030802、030803, 规格为 25 mg·片-1) 及盐酸地芬尼多对照品 (含量 99 8%) 均由湖南省株洲湘江药业有限公司提供。2 方法与结果因本品盐酸地芬尼多的紫外吸收较弱, 如采用紫外分光光度法检测, 测定误差较大, 故采用高效液相色谱法测定本品的溶出量。2 1 色谱条件与系统适用性试验色谱柱为DiamonsilTM C18 (200 mm×4 6 mm, 5μm);流动相为甲醇 0 5% 三乙胺溶液 (用磷酸调 pH 至4 0) (60∶40, v/v); 检测波长为 220 nm; 流速为 1 0 mL·min-1; 理论塔板数按盐酸地芬尼多峰计算不得少于 1 500,盐酸地芬尼多与各杂质峰的分离度应符合要求。2 2 辅料干扰性试验精密称取相当于处方量的空白辅料约 70 mg, 加水稀释制成1 mL约含 0 11 mg空白辅料的溶液, 滤过, 取续滤液20μL, 注入液相色谱仪, 记录色谱图 (见图 1), 试验结果表明空白辅料不干扰样品的测定。图1 空白辅料的HPLC图2 3 线性关系试验精密称取经 105 ℃干燥至恒重的盐酸地芬尼多对照品0 017 2 g, 置50 mL量瓶中, 加水适量, 超声使盐酸地芬尼多溶解, 加水稀释至刻度, 摇匀, 精密量取上述溶液0 5、1 0、2 0、3 0、4 0、5 0 mL, 分别置 25 mL 量瓶中, 加水稀释至刻度, 摇匀, 量取上述溶液各 20μL, 按上述色谱条件, 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 按峰面积计算回归方程, A=2 144 9×104 C+4 527 7×103, r=0 999 8。上述线性试验结果表明, 本品浓度在 6 88 ~ 68 80 μg·mL-1峰面积与浓度呈良好的线性关系。2 4 回收率试验精密称取经105 ℃干燥至恒重的盐酸地芬尼多对照品约13、17、20 mg及相当于处方量的空白辅料, 各称取 3 份,分别置50 mL量瓶中, 加水适量, 超声使盐酸地芬尼多溶解, 加水稀释至刻度, 摇匀, 滤过, 精密量取续滤液 2 mL,置25 mL 量瓶中, 加水稀释至刻度, 摇匀, 作为供试品溶液分别量取各供试品溶液 20μL, 按上述色谱条件, 注入液相色谱仪, 计算得平均回收率为99 61%, RSD为0 6% (n=9)。2 5 溶液稳定性试验取线性关系试验项下第3份溶液与回收率试验项下中浓度的第2份溶液, 分别于 0、2、4、8、12、24 h取样测定其峰面积, RSD分别为 1 0%、0 7%, 实验结果表明 24 h内溶液稳定。2 6 溶出条件的选择2 6 1 溶出方法的选择 根据中国药典2000年版二部附录溶出度测定法起草原则规定, 选择浆法测定本品的溶出度。2 6 2 溶出介质的选择 由于盐酸地芬尼多略溶于水, 根据《国家药品标准工作手册》中溶出度检查的有关原则规定<2>, “溶出度测定介质应以水、稀酸、缓冲液”为主, 故分别采用水、0 1 mol·L-1盐酸溶液、醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液作为溶出介质, 试验结果表明, 采用水 900 mL为溶出介质, 转速为75 r·min-1时, 45 min内能较好地溶出,故采用水作为溶出介质。2 6 3 转速的选择 取本品, 以水 900 mL为溶剂, 分别以50、75 r·min-1 为转速, 进行试验, 结果表明: 转速为75 r·min-1时, 溶出太快, 故选择 50 r·min-1 的转速测定溶出度。2 6 4 累积溶出曲线的测定 取本品, 照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录ⅩC第二法), 以水900 mL为溶剂, 转速为 50 r·min-1, 依法操作, 经不同时间 (5、10、15、20、30、45、60 min), 取溶液5 mL滤过 (并即时在容器中补充相同温度的水5 mL); 另精密称取经105 ℃干燥至恒重的盐酸地芬尼多对照品适量, 用水溶解并稀释制成1 mL中约含盐酸地芬尼多25μg的溶液, 作为对照品溶液。量取上述溶液各 20μL, 按上述色谱条件, 注入液相色谱仪, 计算出累积溶出量, 3批样品的累积溶出曲线见图2。图2 盐酸地芬尼多片累积溶出曲线2 6 5 重现性试验 (批号030508) 取同一批供试品, 按“2 6 4”项下方法操作, 测定6片样品6次累积溶出度, 考察其重现性 (见图 3)。实验结果表明, 本品溶出度重现性良好, 本品在30 min时能溶出90%以上。图3 盐酸地芬尼多片重现性溶出曲线2 6 6 均一性试验 取同一批样品, 分别测定 6 次 30 min时的溶出量。试验结果表明, 本品的溶出均一性良好。2 7 3批样品的溶出度测定取本品6片, 按“2 6 4”项下方法操作, 经 30 min时取样测定, 结果见表1。表1 3批样品的溶出度测定结果 (%)批号 1 2 3 4 5 6 平均030508 90 4 94 8 97 5 89 3 93 0 99 0 94 0030802 97 9 100 9 92 6 98 5 94 6 94 8 96 5030803 93 5 97 0 93 2 98 3 93 8 90 9 94 33 讨论3 1 检测波长的选择因本品主药盐酸地芬尼多水溶液的紫外吸收较弱, 仅在紫外末端有较强吸收, 故选择220 nm波长作为检测波长。3 2 流动相的选择选择不同比例的甲醇 水、甲醇 0 5%三乙胺溶液 (用磷酸调 pH至4 0), 试验结果表明, 甲醇 0 5%三乙胺溶液(用磷酸调 pH至4 0) (60∶40, v/v) 能使主药盐酸地芬尼多与其他杂质峰有效地分离, 且峰形对称性较好 (见图4)。图4 盐酸地芬尼多HPLC色谱图A. 盐酸地芬尼多样品; B. 盐酸地芬尼多对照品3 3 溶出度限度的确定根据累积溶出试验、重现性试验、均一性试验及3 批样品溶出度测定结果, 并参照中国药典 2000 年版二部口服固体制剂的有关溶出限度的规定, 制定本品溶出限度为30 min时溶出量限度应为标示量的75%。本品溶出度检查方法可作为中国药典 2005 年版盐酸地芬尼多片质量控制的依据。盐酸地芬尼多片溶出度测定法的实验研究@郑金凤$湖南省药品检验所!长沙410001
@杨汉初$湖南省药品检验所!长沙410001盐酸地芬尼多片;;溶出度;;高效液相色谱法目的 建立盐酸地芬尼多片的溶出度测定法。方法 按照中国药典2000 年版二部溶出度测定方法第二法,以水900 mL为溶出介质, 转速为50 r·min-1, 溶出液采用HPLC法测定盐酸地芬尼多的浓度。HPLC法中选用DiamonsilTM C18柱(200 mm×4. 6 mm, 5μm), 以甲醇0. 5%三乙胺溶液(用磷酸调节pH至4. 0) (60∶40, v/v)为流动相, 检测波长为220 nm。结果 该方法线性范围为6. 88~68 .80μg·mL-1, 回收率为99 .61%, RSD为0 .6% (n=9)。结论 本法简便、准确, 为中国药典2005年版建立盐酸地芬尼多片溶出度测定方法提供了依据。<1>中国药典2000年版.二部
.2000.附录75
<2>卫生部药典会国家药品标准工作手册.199393 2 98 3 93 8 90 9 94 33 讨论3 1 检测波长的选择因本品主药盐酸地芬尼多水溶液的紫外吸收较弱, 仅在紫外末端有较强吸收, 故选择220 nm波长作为检测波长。3 2 流动相的选择选择不同比例的甲醇 水、甲醇 0 5%三乙胺溶液 (用磷酸调 pH至4 0), 试验结果表明, 甲醇 0 5%三乙胺溶液(用磷酸调 pH至4 0) (60∶40, v/v) 能使主药盐酸地芬尼多与其他杂质峰有效地分离, 且峰形对称性较好 (见图4)。图4 盐酸地芬尼多HPLC色谱图A. 盐酸地芬尼多样品; B. 盐酸地芬尼多对照品3 3 溶出度限度的确定根据累积溶出试验、重现性试验、均一性试验及3 批样品溶出度测定结果, 并参照中国药典 2000 年版二部口服固体制剂的有关溶出限度的规定, 制定本品溶出限度为30 min时溶出量限度应为标示量的75%。本品溶出度检查方法可作为中国药典 2005 年版盐酸地芬尼多片质量控制的依据。盐酸地芬尼多片溶出度测定法的实验研究@郑金凤$湖南省药品检验所!长沙410001
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