20世纪70年代,随着对前列腺素(PG)在炎症发热和疼痛等病理过程中研究的深入,英国的V an等发现了阿司匹林等非甾体类抗炎药(
NSAID)是通过抑制PG生成过程中的限速酶———环氧合酶(cyclooxygenase,COX)而发挥作用的。20世纪90年代,经基因表达证实,确有两 种COX存在,即COX1和COX2。COX2的发现从理论上阐明了某些NSAID疗效和不 良反应间存在的差异,此后,选择性COX2抑制剂的研究开发便顺应而生。1COX1和COX 21991年Needle等发现某些细胞因子可以诱导COX蛋白的表达,细菌脂多糖也可刺激 离体人单核细胞和大鼠腹腔巨噬细胞产生PG,推测可能产生了一种新的COX。此后,Xie等 相继从鸡胚成纤维细胞、3T3细胞、小鼠成纤维细胞中克隆出COX2的基因,发现COX2和 COX1相对分子质量相同,均为71ku左右,由604个氨基酸组成,其中有61%的同源性 。人的COX1源自较大的22kb的基因,而COX2为较小的8.3kb的即早基因(immediateearlygene),相应的mRNA分别为2.7～2.9kb和4.0～4.5kb。在空间构象上,C OX2的N端信号肽比COX1少17个氨基酸序列,而在C端则插入一18个氨基酸序列,除片 段不同外,某些氨基酸残基也不同,阿司匹林共价键修饰COX1的Ser为Ser530而CO X2为Ser516<1>,对阿司匹林的亲和力前者比后者强100倍。COX1在434,5 23位为Ile,513位为His,而COX2的相应部位为Val,Val和Arg。COX 1及其mRNA广泛分布于各种组织,正常情况下保持着恒定的水平,使各组织产生的蛋白质相对 恒定,以保证组织、细胞的正常活动,对保护胃肠粘膜、调节肾血流量及维持血小板的生理功能有 重要的作用。因而COX1被称为结构型酶,维持基本的生理作用。由于内源性的糖皮质激素对C OX2的抑制作用,COX2一般在正常组织很少表达,但若被炎性刺激、细胞因子、脂多糖和生 长因子诱发时则可大量产生,因此被称为诱生型酶。COX2可高水平地表达于单核细胞、巨噬细 胞、成纤维细胞等炎性细胞上,表达水平与炎症的严重程度相关。此理论显示出各种NSAID的 临床疗效与不良作用不同的可能原因:NSAID疗效与COX2的抑制作用成正相关,
不良反应 与COX1的抑制作用成正相关。因此,选择性COX2抑制剂成为药物研究开发的重点。2CO X2抑制剂目前,临床常用的COX2抑制剂如美洛昔康(meloxicam)、塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)及尼美舒利(nimesulide)等是早期开发的选择性COX2抑制剂,后期开发的 戊地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etori coxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)等也称之为“第二代”选择性COX2抑制 剂<2>。无论是第一代还是第二代选择性COX2抑制剂,对COX2的抑制效果明显高于CO X1,抗炎和镇痛等疗效不亚于甚至大大优于非选择性COX抑制剂,而胃肠道等不良反应无明显 增加,甚至有明显的降低<3>。第二代对COX2的选择性抑制作用更强,但许多药物还处于临 床试验阶段,临床应用的评价尚无定论<2>。然而,选择性COX2抑制剂的临床疗效并非人们 预期的那么乐观。仍能引起延迟炎症及溃疡的愈合、诱发肠炎、急性肾衰等不良反应,甚至产生某 些新的不良反应(如血栓形成)<4,5>。3选择性COX2抑制剂与心血管系统的不良反应P G在心血管系统中有重要调节作用<6>。COX1主要存在于血小板上,能将PG催化生成具有 强烈收缩血管并引起血小板聚集的血栓素A2(TXA2);COX2主要存在于内皮细胞上,能 催化PG生成扩张血管并能抑制血小板聚集的PGI2。这两种产物的动态平衡共同调节着心血管 系统。选择性COX2抑制剂可能只抑制COX2,导致PGI2的合成减少和TXA2的相对增 多,因而诱发心血管系统不良反应。2000年,罗非昔布(Vioxx,万络)胃肠道不良反应临床研究(VioxxGastrointestinalOutcomesResearch,VIGOR)<7>发现,选择性COX2抑制剂可能比传统的NSAID更易引发心肌梗死,因此,选择 性COX2抑制剂成为人们争论的焦点。VIGOR试验表明,罗非昔布的心血管毒性明显高于萘 普生(naproxen)。原因可能是萘普生通过抑制COX1,使得TXA2的合成减少而获 得心血管的保护作用;也可能是罗非昔布通过抑制COX2,减少了PGI2的合成,使TXA2 体内水平升高而产生心血管毒性。此后,Cheng等使用缺乏PGI2受体或TXA2受体或两 者都缺乏的小鼠模型,用探针损伤小鼠冠状动脉后分别检测三组小鼠的血管平滑肌细胞增殖的效应 ,结果发现,PGI2受体缺陷小鼠表现出体内平滑肌细胞增生效果增强、血小板功能亢进;另外 ,发现小鼠的尿液中TXA2代谢产物含量增多,而PGI2和TXA2受体缺陷的小鼠却没有上 述改变;TXA2受体缺陷小鼠在使用TXA2受体拮抗剂以后也无促进细胞增生和血小板活性的 效应。这些结果表明,PGI2确实可以通过TXA2的水平来调节机体的心血管反应<8>。V IGOR试验表明,罗非昔布造成的心肌梗死率是萘普生的5倍,那么,此结果真是由PGI2/ TXA2的平衡失调引起的吗?有趣的是,尚无证据表明其他选择性COX2抑制剂有此心血管不 良反应,而且新近的流行病学调查也未能显示服用萘普生的病人心脏不良反应下降<8>。如果“ 平衡理论”是正确的,那么为什么没有任何的证据表明其他选择性COX2抑制剂也有此危险呢? 一个可能的解释是不同药物具有不同的生物化学及药代动力学的特点,另外还可能与VIGOR试 验条件有关,如病例数、是否排除了并服用阿司匹林的患者。最近的试验研究还表明,选择性CO X2抑制剂如塞来昔布可改善冠心病患者的内皮功能,这与其抗炎有关<9>。4选择性COX2 抑制剂与胃肠道的不良反应通常认为,选择性COX2抑制剂的疗效不亚于NSAID,而几乎无 胃肠道不良反应。但近来的临床试验显示,选择性COX2抑制剂只能在一定程度上减少而不是完 全消除NSAID的胃肠道不良反应。“COX同工酶理论”认为,胃肠道大部分细胞保护性的P G是由COX1合成的,但近来研究发现在正常人的胃粘膜、结肠粘膜也表达COX2mRNA。 也就是说,在这些部位的COX2也是结构型酶。正常胃粘膜在某些轻微刺激(如脂多糖、佛波糖 、20%乙醇)下,COX2也表达上调,PG生成增多,产生胃粘膜保护作用。如20%乙醇能 有效地避免70%或96%乙醇对大鼠粘膜的损害,而选择性COX2抑制剂可以抑制此作用,表 明COX2也参与胃粘膜的保护,故选择性COX2抑制剂抑制了此酶也就减弱了此保护效应而产 生不良反应<3>。临床试验表明,选择性COX2抑制剂能延迟溃疡的修复。目前认为,其原因 在于大部分胃溃疡患者存在幽门螺杆菌感染,而幽门螺杆菌感染可促进COX2大量表达,催化生 成大量保护胃粘膜、增加血流量、促进上皮增生和溃疡愈合的PGE2及PGI2<3>。因此, 临床上对已有溃疡的患者使用选择性COX2抑制剂也可延迟溃疡愈合甚至加重其并发症。鉴于N O也是维护胃粘膜的重要因素,开发同时具有NO供体活性或激活NO途径的COX抑制物也就成 为此类药物开发的新方向<12>。动物实验发现,在结肠炎大鼠组织中的COX2mRNA的表 达上升了3～6倍,COX2和PG合成增加,而COX1mRNA的表达无明显改变<10>; COX2缺陷小鼠和用选择性COX2抑制剂处理过的大鼠均可诱发实验性结肠炎,表明COX2 是结肠炎的抑制因素<11>。因此,选择性COX2抑制剂诱发或加重炎性肠炎的临床试验正在 进行中。5选择性COX2抑制剂与炎症反应以前在筛选抗炎药物时,采用离体实验或在体实验( 如角叉菜胶大鼠足趾肿胀模型),大多数只测定致炎后3h的炎症反应,而忽略了炎症早期或后期 的情况。其实炎症早期即有COX2的表达,选择性COX2抑制剂早期确有抗炎作用,但6h后 ,COX2表达几乎停止,48h后虽可重新表达,但产生的不是致炎的PGE2,而是抗炎的P GD2,PGF2α和PGJ2。PGJ2可通过激动过氧化物酶体增殖物激活受体γ(pero xisomeproliferatoractivatedreceptorγ,PPARγ) 、拮抗激活蛋白(AP)1和核因子(NF)κB等途径产生抗炎作用<12>。PGD2是PG J2的前体,PGF2α具有收缩血管、降低通透性的作用。在致炎后6～48h继续使用选择性 COX2抑制剂会导致炎症反应的持续和炎症愈合的延迟<13,14>。但有人认为,此时的C OX2很可能是另一种新型的COX,这种酶对对乙酰氨基酚敏感,而对其他NSAID却不敏感 。6选择性COX2抑制剂与肾脏的不良反应COX2及其mRNA在正常肾脏的致密斑、近曲小 管、集合管、髓襻升支粗段、髓质间质细胞均有表达。具有与COX1相似的生理功能。可以调节 近端重吸收、影响肾素释放和肾素血管紧张素醛固酮系统(RASS),维持水钠平衡和血压稳定 <15,16>。肾脏COX2也可以诱生,动物模型表明,限制钠盐可在致密斑、近曲小管、集 合管等部位产生COX2;此外,狼疮性肾病的活动期肾小球COX2与单核细胞的增多同时存在 <16>。研究表明,选择性COX2抑制剂与其他非选择性抑制剂一样会引起钠水潴留;早期研究认为,选择性COX2抑制剂不影响肾脏的血流动力学,但另一些却认为有影响。近期研究已证实,不同剂量的罗非昔布与传统的NSAID比较,均可减少尿中的PG中间产物6酮PGF1α(6ketoPGF1α)的含量<16>,由此看来,所有的NSAID对
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