静脉用免疫球蛋白(IVIG)自20世纪80年代问世以来,已被临床广泛应用于原发性、继发性 免疫缺陷以及自身免疫性疾病的治疗,并取得了显著效果。IVIG虽被公认为现今为止临床使用 最安全的血液制品之一,但随着其使用范围的不断扩大,临床应用的安全性也越来越受到医学界的 广泛关注。为此,笔者检索了《中国生物医学文献数据库》(1978-2002年)和Medl ine光盘(1991-2002年),并查阅了2003年《中国小儿血液》、《儿科药学杂志》、《中国实用儿科杂志》等期刊关于IVIG不良反应的有关报道,现综合介绍如下。1IVIG的不良反应1.1一般反应IVIG的不良反应通常较轻,其发生率<10%<1>。常见的一 般反应包括:热源反应、轻微的全身反应以及某些心血管症状。通常表现为寒战、发热、头痛、焦 虑、肌痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、胸闷和心悸。上述反应多发生于使用初期、开始输注后的3 0～60min内,皮肤反应常发生在用药2～5d,这些症状的介导途径可能与免疫球蛋白聚集 使补体激活、抗原-抗体复合物在抗原重负荷患者中形成以及制剂生产中含有的血管活性物质或热 源有密切关系。一般反应大多可通过减慢输注速度或暂停治疗缓解,必要时可给予对乙酰氨基酚、 抗组胺药及糖皮质激素等对症治疗或考虑更换其他生产厂家的制品<2>。1.2过敏反应IVI G最显著的反应之一是过敏,即Ⅰ型变态反应。过敏反应与过敏者血清中存在IgG和IgE同型 抗IgA抗体有关,因IVIG中含有极少量的IgA(<1%),先天性选择性IgA缺乏症患 者输注IVIG后会产生抗IgA的抗体,而且有40%的IgA缺乏症患者本身即存在抗IgA 抗体。国外一项调查发现,20例变异性免疫缺陷症患者中,5例有抗IgA抗体,若输注去除I gA的IVIG,则可不发生副反应<3>。患者体内如存有抗IgA抗体时,输注IVIG即可 发生过敏反应,典型表现为输注后数秒至数分钟内即出现面部潮红、水肿、呼吸急促、血压下降甚 至休克死亡。在低丙种球蛋白血症患者中,併有亚类缺乏(如IgG2和IgA缺乏)更可能出现 此反应,自身免疫病患者的选择性IgA缺乏过敏反应发生率及严重程度均比正常供血者高。因此 ,在实施IVIG治疗前应进行IgA检查,尤其是那些可疑有免疫功能不全的患者<1>。血清 病是输注IVIG的罕见反应,临床证实该反应为一种Ⅲ型变态反应,是由免疫复合物在患者组织 中沉积所致,一般在输注后几天才出现全身反应症状。1.3神经系统反应近年来,应用IVIG 后出现急性无菌性脑膜炎屡有报道,发病率有时可高达10%左右,其中以特异性血小板减少性紫 癜患者发病率最高,重症肌无力和慢性炎性脱髓鞘性多神经根神经病(CIDP)亦有发生。反应 通常发生在IVIG输注开始后1～48h,临床症状包括发热、头痛、颈强、恶心、呕吐、畏光 及意识水平改变,脑积液白细胞、多核细胞与蛋白升高。IVIG可触发偏头痛,进而诱导无菌性 脑膜炎,故有偏头痛病史者易发生该类反应。Sekul和Sherer等<4,5>均报道,在 接受IVIG治疗的8例有偏头痛史患者中4例发生了无菌性脑膜炎。发生无菌性脑膜炎的机制可 能与下列因素有关:⑴IVIG中的稳定剂造成刺激;⑵IgG分子本身刺激脑膜引起炎症;⑶I VIG治疗引起的细胞因子释放,⑷偏头痛患者颅内血管的敏感性增高。本类副反应通常在停止治 疗后较短时间内恢复正常,无后遗症。在输注IVIG前给予普萘洛尔可能有一定的预防作用。在 IVIG治疗期间短程使用泼尼松也可预防神经系统副反应,并能减少78%的危险性及严重程度 。Ryan等<6>报道,在应用IVIG治疗时还可出现高粘稠度综合征(HVS),体征包括 头痛、虚弱、视力模糊和视网膜异常。症状的存在与血清黏滞度有关,后者直接影响血清IgG浓 度,降低血清黏滞度和减慢输注速率可有益于防治此类不良反应。1.4血液系统反应临床显示的 免疫溶血作用是一种罕见的IVIG治疗的后果,其溶血是由抗血型抗原的抗体所介导,故世界卫 生组织准则规定要严格控制制剂中的抗-ABO血型抗体。王宪珍<7>报告1例自身免疫性溶血 性贫血患儿应用IVIG每日400mg/kg,用药3d后溶血加重。川崎病和血小板减少性紫 癜病例在接受IVIG治疗时可出现急性Coombs试验阳性的溶血性贫血,临床症状为贫血、 肝脾大、血小板减少,但多数能够良性代偿,后遗症一般不严重<8>。在接受IVIG治疗的患 者中,特别是血小板减少性紫癜或川崎病患者,可发生一种单一的无血红蛋白或血小板计数显著变 化的中性粒细胞减少症,多在使用后48h内发生,一般是短暂的、自限性的。国内有人报告1例 川崎病患者单次应用大剂量IVIG后出现中性粒细胞减少症,中性粒细胞绝对值仅为0.32× 109/L。这种一过性中性粒细胞减少症可能为IgG聚集物改变了中性白细胞CR3表面标记 的表达,白细胞粘附血管壁增多导致外周血中性粒细胞数量降低所致<7,9>。1.5泌尿系统 反应IVIG可导致肾脏损害。1985-1998年,FDA共收到120例使用IVIG导致 肾脏损害的报道,包括急性肾功能衰竭和急性肾功能不全<10>。Schifferil等<1 1>给无肾功能损害的肾病患者输注IVIG后,发现患者有短暂的、无症状的血肌酐和尿素氮增 高,提示IVIG可造成肾功能损害。有关资料表明,有肾功能改变的肾小球肾炎患者在接受IV IG治疗后尿沉淀物无变化而血尿素氮显著增加,停药后所有患者恢复基准肾功能。多个文献报道 IVIG治疗可发生或加剧肾功能衰竭,反应一般发生在输注后2天～数天,临床表现为患者肌酐 水平升高及肾功能衰竭症状。肾活检显示肾小管细胞肿胀,细胞边缘呈毛刷状改变、空泡形成;近 端小管还发现高溶质负荷引起的损害,类似于应用高膨胀压状态药物(如甘露醇、葡聚糖)引起的 变化;肾小球上皮、基底膜、肾小管内皮也见肿胀和空泡形成或见肾小球毛细血管透明血栓形成和 肾小球坏死。IVIG对肾脏的特异性作用机制不详,可能与IVIG中的污染物造成IgG凝集 和IVIG中的添加剂对肾小球与肾小管功能的影响有关<12>。肾功能不全、B淋巴细胞肿瘤 和血清类风湿因子阳性患者应慎用IVIG。1.6循环系统反应IVIG可使血液凝固性增高。 Reinhart等<13>研究了大剂量IVIG在体内外对血液流变学的影响,发现IVIG 治疗后发生的血液粘滞度增高能明显阻碍血流,增加血栓形成的危险。Woodruff等<14 >报告4例62～83岁的血小板减少性紫癜患者接受IVIG治疗,血小板上升到58～190 ×109/L后形成血栓,最终导致致死性卒中;Elkayam等<15>报告4例老年患者使 用IVIG后发生心肌梗死;Frame等<16>报告2例血小板减少性紫癜患者给予IVIG 治疗后死于迟发性深部静脉血栓形成。因此,具有心血管疾病、血栓栓塞危险或既往有脑卒中病史 的老年人在输注IVIG后易诱发心肌梗死、脑卒中及深部静脉血栓形成肺栓塞<15>。关于I VIG使血液凝固性增高的机制,推测可能为IVIG输注后,引起血小板中三磷酸腺苷释放量增 加,从而促使血小板凝集导致血栓形成。1.7呼吸系统反应输注IVIG可引起呼吸系统并发症 ,包括喘息、支气管痉挛、呼吸困难等。目前已明确,这些并发症与输注过量、输注速度过快、过 敏及血管舒缩反应相关。反应症状大多轻微,通过降低输注速率与对症处理均可纠正。IVIG输 注相关性急性肺损伤是一种严重的血液因子疗法并发症,由于患者的体征及症状经常被误认为是其 他临床方面的原因,故此反应有可能被忽视。Rizk等<17>报道1例多发性神经根神经病患 者在输注IVIG后6h发生非心源性肺水肿;这类反应在无丙种球蛋白血症及肾功能衰竭病例中 接受IVIG治疗亦可见到。IVIG相关性急性肺损伤可能和患者血清中IgG与循环中的抗原 形成抗原-抗体复合物,激发替代补体途径,从而使患者迅速产生肺水肿甚至死亡有关。1.8病 毒传播20世纪80年代之前,医学界普遍认为IVIG不会传播病毒感染,故免疫球蛋白被作为 一种安全有效的制品在世界范围内广泛使用。自1983年Lane首次报道输注IVIG发生非 甲非乙型肝炎后,世界各地因输注IVIG感染丙型肝炎病毒(HCV)的报道屡见不鲜,至19 95年5月世界疾病预防控制中心就已接到来自24个国家和波多黎各岛(拉丁美洲)共112例 输注IVIG诱发的急性HCV感染。Quinti等<18>对58例免疫缺陷病患者调查发现 ,输注IVIG后有38%的病例HCV-RNA阳性,肝活检显示慢性病毒性肝炎改变。Smith等<19>报道43例接受D-IgG治疗的妇女中19例发生了HCV感染,HCV-RNA阳性。马廉等<20>研究证实国产IVIG不传播HCV,39例输注IVIG的小儿,监测0.5￣1年,无肝炎临床症状及体征,HCVRNA阴性。除HCV外,可经血/血液制品传播的其他病毒还有甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(H B V)、人类细小病毒B19,巨细胞病毒(CMV)以及人类朊病毒。但迄今为止尚未见到因输注I VIG后导致传播上述病毒感染的报道,其原因目前尚不清楚。IVIG传播病毒性疾病可能与下 列因素有关:①IVIG的分离纯化工艺;②原料血浆的病毒性抗原、抗体筛选;③IVIG生产 工艺中病毒灭活工艺的加入及灭活方法的选择。在IVIG生产过程中对原料血浆进行抗-HCV 筛选以及对供血者进行HCV-RNA检测可减少IVIG输注后的HCV传播<21,22>。 1.9其他反应1.9.1弥漫性脱发Chan-Lam等<23>报道3名免疫性血小板减少性 紫癜(ITP)女性患者,年龄分别为19、42、61岁,在接受IVIG治疗4周内发生弥漫 性脱发,停药后症状消失,头发再生,其原因可能与免疫反应有关。1.9.2眼葡萄膜炎Aliffe等<24>报道
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