葛根素注射剂(GGS)系从中药葛根中提取的单 一成分注射液,化学名为4,7一二经基8一p一D葡萄糖 基异黄酮。该药1993年上市,厂泛应用于缺血性心 脑血管病、突发性耳聋等疾病的治疗。随着临床使 用病例的不断增多,有关GGS不良反应(ADR)的报 道逐渐增多,主要有发热、皮疹、血管神经性水肿、头 胀、头痛等,其中严重ADR有过敏性休克、溶血性贫 血(Hemolytie Anemia,HA)等。至今有关GGS的 ADR报道多以个例报道和文献综述为主。为了系 统研究GGS引起的ADR发生率、ADR类型、影响 ADR发生的因素及GGS引起的HA的发生机制,本 研究在国内首次采用前瞻性多中心的研究方法,并 以同期使用丹参/
复方丹参注射液(DS)的病例为对 照,在北京市犯所医院进行了重点药物监测研究。 1对象和方法 1.1研究对象 研究对象为北京市所属并使用GGS的32家医 院,临床观察期为5个半月(2002年9月10日- 2003年2月28日)。此期间上述医院使用GGS的 住院患者为暴露组,同期使用DS的住院患者为对 照组;病例纳人方式由经治医师自主决定。总计收 集到暴露组1 466例,对照组568例。文献提示 GGS引起的ADR大多与变态反应有关,机体初次接 触变应原完成致敏过程至少需经过7d才能完 成<’〕,所以本研究排除了首次使用GGs疗程不足7 d且没有发生ADR的病例(120例),同时排除了原 患疾病为血液系统、肝、肾疾患的病例(暴露组27 例,对照组27例),实际纳人统计分析暴露组为 1 319例,对照组为541例。 1.2研究方法 1.2.1现场调查采用前瞻性队列研究法,制定统 一的调查表及纳人和排除标准,在32个医疗单位同 期进行。由临床医生确定和负责随访研究对象,填 写统一的《葛根素注射剂临床使用安全性调查表 I》或《复方丹参注射液临床使用安全性调查表 I》。如发生ADR,则填写上述相对应的《调查表 11》。主要调查项目包括一般情况:姓名、性别、年 龄、既往疾病、过敏史、既往ADR史等;药物使用情 况:剂量、用法、疗程、合并用药等;ADR发生情况: ADR的表现、过程、处理和转归及重要的临床体征 和检验数据。 药物来源:试验所用GGS均由各个医院通过北 京市卫生局或区县招标办公室公开招标采购,自主 选择药品品牌,即生产企业资质和药品质量认定,通 过招标管理实现;试验组织者无其它限制。纳人本 研究的犯家医院共使用了11种不同厂家生产的 GGS 132个批次,使用剂量按药品说明书推荐的200 一600 mg·d一’不等,具体由临床医师决定。 1.2.2 ADR评价指标及标准ADR因果关系评价 按原卫生部药品不良反应监察中心制定的四级分型 标准,分为肯定、很可能、可能及可疑;ADR转归按 其治疗进程及结局,分为治愈、好转、有后遗症和死 亡四项。评价工作由北京市ADR中心专职人员完 成,有疑问的病例提交课题专家委员会讨论确定。 1.2.3血液免疫学体外药物模拟抗球蛋白试验 (AGT)队列研究组中临床疑为HA的患者,作为 病例组;以GGS常规治疗疗程大于2周且无任何不 适主诉,相关实验检查无异常的病例,作为对照,进 行病例对照研究。本实验采用直接抗球蛋白试验 (DAT),分别检测两组患者红细胞(Pc)上的免疫复 合物(IC),和间接抗球蛋白试验(IAT)检测血清中 的抗葛根素药物性抗体(GGS一Ab),具体检测方法及 质量控制按文献<2,7〕操作。 1.2.4统计学分析采用Epi Info6.04软件双录 人原始数据,对原始数据进行整理、校对后,用SPSS ro.07软件对数据进行分析。计量资料采用t检验, 计数资料行犷检验,应用非条件logistic回归对影响 ADR发生的因素进行多因素分析。 2研究结果 2.1暴寡组和对照组一般情况的可比性 两组在年龄构成(尸>0.05)、合并用药种类(尸 >0.05)方面差异无显著性;暴露组男性患者多于 对照组(P<0.001),但两组发生ADR病例的性别 构成差异无显著性(P>0.05)。两组患者原患疾病 均以心脑血管疾病、高血压和糖尿病为主,分别占 83.3%和77.4%;暴露组发生ADR病例主要集中 于心脑血管疾病患者中(86.4%),对照组发生ADR 病例主要集中于患单/双侧股骨头缺血性坏死患者 中(13例/17例)(P<0 .01)。 2.2 ADR发生率 将因果关系评价等级在可能及可能以上者纳入 统计分析,其中暴露组发生ADR44例,表现形式以 转氨酶升高、药疹和HA为主,分别占47 .7%,18.2% 和13.6%。ADR的发生率为3.34%,中、重度病例 构成比15.9%,死亡2例(0.15%)。对照组发生ADR 17例,ADR表现以药疹为主(14例),占82.4%;其 次为发热、血栓性浅静脉炎、面部潮红和心悸。ADR
发生率3.14%,均为轻度ADR,见表1。 对暴露组和对照组ADR发生率及其构成差异 进行犷检验,结果显示两组ADR总体发生率差异 无显著性(尸>0.05),而两组ADR表现构成比呈高 度显著差异(尸<0.001),且暴露组可见中/重度 ADR,而对照组无发生中/重度ADR病例。 裹,.耳组和对照组ADR构成 GGS DS ADR名称 例数 发生率 构成比 (%) 例数 发生率 (%) 构成比 (%) 0 82 0 5 0 1100 6 2 41 0,‘0 0 00,、︶ 47 18 136 %)一.60…6l 转氨酶升高 药疹
溶血性贫血 发热 全身变态反应 其他 合计 15 4.50 4() 9.22 341(X) .0 17 1 0 0 0 00飞口 21 8 6 3 2 444 2.3 GGS的使用剂量与ADR发生的相关性 将GGS的使用日剂量分成4组,可见药品使用 剂量在400一599 mg·d一’组所占的比例最大 (88.2%),ADR发生则各剂量组均可见。见表2。 将低剂量组(<400 mg·d一’)和高剂量组()4(X) mg ·d一’)ADR病例分别进行犷检验,发现两个剂量组 ADR分布差异无显著性(P>0.05)。 衰2 GGS不同日荆tADR发生构成比 剂量 总病例 ADR病例 (mg·d一’)病例数 构成比 /% 病例数 构成比 /% 发生率 /% 2(X) 9 0.7 0 00 201~399 130 9.9 8 18.2 6.2 4(X)~599 1 159 88.2 36 81.8 3.1 )6(X】16 1.2 0 00 合计1 3141加.0 441(X) .0 2.4 GGS的ADR危险因素分析 将性别、年龄、既往药物变态反应史、原患疾病、 剂型、日剂量及稀释液等因素进行犷检验,结果发 现年龄(蛋65岁,65一75岁,>75岁)和既往变态反 应史在a二0.1的水平上有显著性,所以将其纳人非 条件fogistic回归进行分析。并且将暴露组和对照 组不匹配的原患疾病因素引人非条件logistic回归 模型。将年龄转换成二分变量,以年龄‘65岁组为 对照进行亚变量分析,原患疾病分成心脑血管疾病 和其他疾病进行分析,结果只有年龄变量人选到lo- gistic回归模型。年龄65一75岁的患者应用GGS发 生ADR的危险是年龄<65岁的患者发生ADR的 2 .0倍(P<0.05)。 2.5 AGT结果 发现6例临床诊断为HA的患者,以此作为病 例组,对照组纳人患者10例。 2.5.1病例组和对照组一般情况的比较病例组 和对照组在年龄、性别、原患疾病和既往变态史等可 能影响抗体产生的因素方面分布差异均无显著性, 说明两组的抗体检测结果具有可比性。6例可疑 HA病例临床表现及相关指标见表3。 2.5.2 AGT结果6例可疑溶血病例全部检测到 血清GGs一Ab,以IgM为主,其中4例有临床表现者 红细胞上有IC,另2例没有临床表现的病例只在血 清中检测到可活化补体的药物免疫性抗体,对照组 检测结果均为阴性。 裹36例溶血反应病例临床表现及相关指标 编号 黝 Hb /g·L一l R改 /% 尿胆原 /nl岁dL 均阴性 均阴性 / (一)弓8 /叶士 士--卡土 尿潜血 尿镜检 IBil /林训d.L一l 严重 严重 162.2一147.6 126.1神111.1 /‘冲97.0 137.0一89.0 loo.oes科9.0 144一证讲.0 3弓25 .0 /弓27.8 /弓2 .0 lwe冲7 .2 /弓3 .8 1 .5一拓 均阴性 均阴性 / 一)一微量 /--卡+++ ---争十十+ 均阴性 均阴性 /一RBCO一2个/HP (一)一食/ /一(一) Tbil /卜mol .L一l 30.4*20.0 18.0汁/ /叶28.9 16.1叶123.2 96.3 10.les钟1.6 20.8*14.4 2 .9斗/ /叶16 .5 2 .47一今57.6 /-中57.4 8 .0叶33.1 无无有有 注:1,2亚临床型,没有出现临床表现;3,4典型临床型,有寒战、发热、头晕、皮肤巩膜轻度黄染等临床表现;5,6重型,出现血红蛋白尿, 急性溶血导致肝、肾、脑等器官功能障碍。 述两组病例进行可比性分析,结果显示,两组患者的 3讨论年龄构成、合并用药种类、ADR病例的性别构成比, 本研究采用前瞻性队列研究法对观察期内所有差异无显著性;经多因素分析显示,原患疾病构成对 使用GGS的住院病例进行了系统观察,并以上市较GGS ADR的发生无统计学意义。因此GGS暴露组 久,使用广泛的DS作为对照。暴露组1 319例中和DS对照组两组病例基本情况匹配。 26.2%、对
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