葛根素注射剂目前有四种剂型。普乐林注射液 于11年前最早上市,随后上市的共有20余种。如 今葛根素已成为临床上常用的中成药注射剂,有关 其致热的药物不良事件(Adverse Drug Event,AnE) 也有逐年增多趋势。10年来文献报道葛根素注射 剂致发热的有600多例,其中普乐林致发热的文献 报道最多〔‘〕。 但是,无论是从葛根素的中医或西医药理作用, 还是从临床或实验研究的结果来看待“发热与葛根 素注射剂的关系问题”,都存在较大的分歧t’一4〕。尽 管此类ADE的报道不少,但多为描述性的临床资料 总结分析,尚缺乏分析性药物流行病学研究的论证。 尚不能确定发热与葛根素注射剂本身有关?或与相 关物质有关? 为此,我们试图采用药物流行病学研究方法来 论证两者的联系。已完成了135例的病例对照研 究,回顾调查了普乐林使用期间出现的“不明原因 短期发热”(以下简称发热)者的候选危险因素,结 果揭示普乐林为“
发热”的独立危险因素(OR值 10.947),而其余6种候选危险因素可能与“发热” 无关;发热与普乐林的剂量、疗程、总量有密切联系 (尸值均<0.001),其中以总量的影响最大<5j。为 了进一步论证普乐林注射液与发热的相关性,我们 又进行了443例的回顾性队列研究。 1资料与方法 1.1调查对象 查阅1995年9月一1997年ro月间温州医学院 附属第一医院病案室保存的、出院诊断为心脑血管 疾病的病历,并按以下纳人标准和排除标准审核基 础疾病的诊断,决定该病例是否取舍。 纳入标准:①用药之前生命体征尚稳定的非危 重病人;②同时期同病区有普乐林注射液在使用;③ 住院期内有静脉输液。排除标准:①住院期用药前 有发热或明确感染征象发现;②住院期内有恶性肿 瘤、血液病、结缔组织病、甲亢、中暑等依据;③住院 期仅口服药物治疗。 符合人组标准的病例,选择曾有使用过普乐林 注射液的病例列人暴露组,未曾使用过普乐林注射 液的病例列为它药(非暴露)组。 1.2调查方法 回顾性调查暴露组与非暴露组住院期间的用药 情况及其它分析所需的有关情况,填写录人统一的 回顾性队列研究调查表。 1.3统计学分析 用Excel工作表录人各调查研究的基本数据, 使用SPSS 11 .5统计软件。不同队列组间比较,计数 资料采用卡方(丫)检验,分别计算相对危险度 (RR)、特异危险度(即归因危险度,AR);计量资料 计算均数(劝与标准差(,),并作t检验,判断统计学 意义,分析与判断联系的强度。 3.437一12.551,AR达21.47%,有较强的联系。表2 的数据分析说明:男女暴露组发生率差异无显著性; 分层分析结果显示男性、女性暴露组的致热发生率 均高于相对应非暴露组,差异有显著性意义。 表1使用普乐林与不明原因短期 发热的关系《队列研究n二443) 普乐林使用情况发热例数无发热例数合计发生率(%) 暴露组27 74 101 26.73 非暴露组18 324 342 5.26 合计45 398 443 10.16 注wZ=37.382,p<0.001 表2不同性别使用普乐林与不明短期发热的关系 普乐林 使用情况 男女 有发热无发热合计 18妇54中72. 12 208 220 30 262 292 发生率 (%) 25加 有发热无发热合计 发生率 (%) 暴露组 非暴露组 合计 5‘竺 10.27 下 20自29 .3 1 .03 1 16 122 4.92 136 151 9.93 注:。男女基霉组发生率差异尸二0.384,p二0.535;男性幕霉组与非幕 露组发生率差异尸二22.481,p<0.00卜女性基零组与非幕霉组发生率差异 xZ二25.062,p
0.39一。.69二2,>0.69二3 疗程无使用二0,0一5天二l,>5天一10天二2.>ro天二3 总量无使用二o,o一39二l,>39一69二2,>69二3 2.2普乐林的暴露等级与发热关系 表4普乐林的暴礴等级与发热的剂t反应关系 发热 普乐林的暴露等级 倩友一二矍一一一兰嚏一-一一.~-一 1 2 3 1 2 3 1 23 疗程剂量总量合计 发生率 (%) 7 .14 14.29 40.38 20.的30.911加.的769 33.33 63‘6410.15 平均体 温(℃) 37.70 38.20 39.20 38.70 39.10 3930 37.80 39.00 39.4039.加 按照表3的标准将用药情况分为三个等级后, 剂量反应关系的情况见表2。这些结果表明,随着 普乐林的使用疗程、剂量、总量暴露等级增高,发热 的发生率增高,发热的平均体温也有增高趋势,呈现 剂量反应关系见表4。 2结果 共人选病例科3例,男292例,女151例;年龄 16一55岁,平均63 .75士10.22岁。暴露组与非暴露 组的年龄(t=0.256,p=0.798)、性别抚2=4.730, p=0.316)资料进行比较分析,具有可比性。 2.1使用普乐林与发热的关联 表1的数据分析表明,暴露组发热的发生率高于 非暴露组,差异有统计学意义。RR加.08,95%CI为 3讨论 上述研究结果显示:暴露组普乐林致热的发生 率高达26.73%,而非暴露组仅5.26%;暴露组与非 暴露组之间,在发热的发生率上存在显著性差异(尸 <0.001),特异危险度为21 .47%(说明由于暴露于 普乐林,发热危险性增加了21.47%),相对危险度 为6.568(95%Cl 3.437一12551,提示暴露于普乐 林致其发热的危险性比非暴露组增加5 568倍)。 约别况仃洒字笨志‘UUj牛弟14居弟名朋 上述研究还显示:随着普乐林使用疗程、剂量、 总量的暴露等级增高,发热的发生率和平均体温也 逐级升高,存在剂量反应关系。 本项队列研究结果与普乐林注射液致发热的病 例对照研究,与ADE临床文献报道相吻合〔’一7〕。 本项回顾性队列研究结果还表明,普乐林注射 液使用人群致发热的发生率,在性别差异上并无显 著性意义(尸=0.535),与王健等的流行病学调查结 果资料相符合〔s〕,但是与临床报道ADE的性别分布 差异不符〔‘〕,推测临床病例ADE报道属描述性,常 可由于住院病人的男女性别构成比例不同所左右。 由于存在剂量反应关系,临床使用葛根素注射 剂时,疗程不宜过长(10d内),剂量不宜过大(日剂 量鉴0.59,总剂量<69)。一旦发现有难以解释的 不明原因发热,就应该尽快停用该药,观察发热的消 退情况,判断发热的根源所在。 使用其它葛根素注射剂是否也会引起发热?临 床也有相关ADE的文献报道,值得深人探讨,应进 一步开展药物流行病学研究,阐明它们之间的联系, 有利于指导临床合理用药,有利于中药注射剂的更 健康发展。葛根素注射剂与发热相关性的回顾性队列研究@黄雪融$温州医学院附属第一医院神经科!浙江省瑞安市人民医院 325200
@郑荣远$温州医学院附属第一医院神经科
@金嵘$温州医学院附属第一医院流行病学教研室
@张秀华$温州医学院附属第一医院药剂科葛根素注射剂;;普乐林;;发热;; 因果联系;;回顾 性队列研究目的:在病例对照研究葛根素注射剂(普乐林)与发热有相关性结论的基础上。进一步 验证两者的因果联系。方法:采取回顾性队列研究,选择温州医学院附属第一医院1995-19 97年住院的符合纳入标准的心脑血管病病例为调查对象,设立暴露组(使用普乐林)与非暴露组 (使用其它药物),调查普乐林致热发生率,统计分析暴露的相对危险度(RR)和特异危险度( AR),揭示普乐林注射液暴露致热的剂量反应关系。结果:普乐林致热发生率达26.73%, 与非暴露组差异有显著性(P<0.001),RR为6.568,AR达21.47%,而男女 性别发生率差异无统计学意义(P=0.535)。暴露于普乐林注射液致发热发生率和体温均存 在剂量反应关系。结论:普乐林注射液与不明原因短期发热存在强因果联系,有剂量反应关系,临床使用时应注意用药疗程和剂量。1黄雪融,郑荣远．葛根素注射液十年致热不良事件600例综合分析．药物流行病学杂志,2004,13(2):71-74
2王晓青,傅静．葛根的药理作用研究进展．中国中医 药大学学报,1991,17(3)39-41
3王新荣,吴慰,王伟．葛根素注射液治疗内毒素性发热的 实验研究．中国民间疗法,1998,(2):53-55
4来华安,张玉莲．葛根素注射液对患者体温的影响． 医药导报,2001,20(7):436
5黄雪融,郑荣远,金嵘,张秀华．葛根素注射剂与发热相关 性的病例对照研究．药物流行病学杂志,2004,14 (1):18-20
6张强,徐丽婷,谢景文．葛根素注射液致发热的回顾性调 查．药物流行病学杂志,1998,7(4):197-198
7孙建强,刘佩风。普乐林静脉滴注致发热反应六例． 中国循环杂志,1998,13(2):88
8王健,徐灵,杨茵．葛根素注射液引起发热的临床统计 ．西北药学杂志,2003,18(1):29-30龈?发热的发生率和平均体温也 逐级升高,存在剂量反应关系。 本项队列研究结果与普乐林注射液致发热的病 例对照研究,与ADE临床文献报道相吻合〔’一7〕。 本项回顾性队列研究结果还表明,普乐林注射 液使用人群致发热的发生率,在性别差异上并无显 著性意义(尸=0.535),与王健等的流
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