文拉法辛是一种 5 羟色胺(5 HT)和去甲肾上腺素(NE)双回收阻断剂,常用于抑郁和焦虑障碍,其作用原理如何? 与其他抗抑郁药相比效果如何? 不良反应如何? 笔者对此作一介绍。一、抑郁症(一)与其他抗抑郁药比较1.与选择性 5 HT回收抑制剂(SSRIs)的起效速度比较:文拉法辛阻断 5 HT和NE回吸收,其中 5 HT能加速NE引起的β受体向下调节,而β受体向下调节与抗抑郁起效相关联,故文拉法辛能快速抗抑郁。Rodolph等给门诊抑郁症病人 1周内加至文拉法辛 300mg/d或氟西汀 60mg/d,结果发现,文拉法辛的起效时间比氟西汀快。2.与SSRIs的最终疗效比较:抑郁症的 5 HT和NE能低下 <1>,文拉法辛提高 5 HT和NE能 <1>,而SSRIs仅提高 5 HT能,故文拉法辛的抗抑郁效应优于SSRIs。一个再分析包括了 2000多例抑郁症病人,治疗 8周发现,文拉法辛组有 45%的缓解, SSRI组有 35%的缓解,而安慰剂组仅有 25%的缓解 <2>。3.与舍曲林的转躁率比较:Post等给双相抑郁病人服心境稳定剂后随机加服丁氨苯丙酮、舍曲林或文拉法辛,治疗 10周时 95例病人有 13例 ( 14% )转为躁狂,维持 1年时 48例病人有 16例(33% )转为躁狂,没有哪一种抗抑郁药的转躁率比另一种高危 <3>。提示文拉法辛的转躁率与舍曲林相似。4.与三环抗抑郁药比较:文拉法辛与叔胺类三环抗抑郁药(阿米替林和氯丙咪嗪 )同为 5 HT和NE双回收阻断剂,其抗抑郁效应理应相当。但叔胺类三环抗抑郁药有抗α1受体、抗胆碱和抗组胺能不良反应,故增量受到限制(225mg/d以内 )。而文拉法辛没这些不良反应,可增至 375mg/d,故缓解率稍胜叔胺类三环抗抑郁药一筹,差异比为 1. 29 <4>。5.与米氮平比较:给 157例住院抑郁症病人使用米氮平和文拉法辛。结果发现,两药起效时间无显著差异。米氮平是公 认的快速起效抗抑郁药。该结果提示,文拉法辛起效也很快。(二)对特定抑郁人群的治疗1.男性比女性:抑郁症用文拉法辛治疗时,男女缓解率类似(45%: 45% ),且比SSRIs(男性 36%:女性 34% )或安慰剂(男性 26%,女性 24% )的缓解率为高(P<0. 05)<5>。2.焦虑抑郁症:文拉法辛升高 5 HT能,既抗焦虑又抗抑郁 <6>, 5个随机对照试验表明,文拉法辛缓释剂治疗 1周时改善精神性焦虑,治疗 3周时焦虑性抑郁的缓解率比安慰剂高,而氟西汀治疗 3周时的缓解率与安慰剂并无显著差异 <7>。3.产后抑郁:雌激素有拟 5 HT能,拟 5 HT能抗抑郁。产后雌激素撤退, 5 HT能低下,易感抑郁。文拉法辛增加 5 HT能,故能治疗产后抑郁。开放研究表明,文拉法辛治疗 15例产后抑郁症病人, 8周时 80%的病人缓解 <5>。4.老年抑郁:老年抑郁通常为激越性抑郁或焦虑性抑郁。文拉法辛增加 5 HT能,稳定心境,故能治疗激越性或焦虑性抑郁。再分析表明,文拉法辛的 8周缓解率比SSRIs高 ( 40% ~55%: 31% ~37%,P<0. 05)。5.难治性抑郁:给至少 1种抗抑郁药无效的病人换成文拉法辛, 58%的有效 <8>。给至少 3种抗抑郁药无效的病人换成文拉法辛,仅 1 /3的有效 <8>。看来,既往无效的药物越多,再用文拉法辛的有效率越低 <8>。(三)长期治疗1.维持半年:Simon等 <9>将文拉法辛缓释剂治疗 8周有效的抑郁症病人随机分配服文拉法辛缓释剂(n=161)或安慰剂(n=157),结果发现,文拉法辛缓释剂组治疗 3月时的累积复发率比安慰剂组为低 (19%: 44% ),到 6月时依然如此 ( 28%:52% ),说明文拉法辛缓释剂在维持半年时,预防抑郁有效。2.维持 1年:Montgomery等 <9>给复发性抑郁症病人服文拉法辛 100 ~200mg/d达 6月,有效后继续服文拉法辛 100 ~200<10>mg/d或换成安慰剂,再用 1年。发现文拉法辛组的累积复发率比安慰剂组明显为低 (22%: 55%, P<0. 001)。提示文拉法辛维持 1年时,预防抑郁有效。二、焦虑障碍(一)焦虑症1.机制:文拉法辛的抗焦虑效应较复杂,文拉法辛拟 5 HT能,激动 5 HT1A受体抗焦虑,激动 5 HT2A受体致焦虑 <6>。具体是抗焦虑还是致焦虑,取决于病人对哪种受体更敏感,以抗焦虑为多见。2.疗效:Kate等汇集了 5项安慰剂对照试验,发现文拉法辛治疗广泛性焦虑症的有效率比安慰剂高,在年青人为 67%:44% (P<0. 001 ),在年长成人为 66%: 41% (P<0. 001 )<1>。给 328例惊恐障碍病人用文拉法辛缓释剂治疗,其疗效也比安慰剂好,有效率为 68%: 55% (P<0. 05),缓解率为 36%: 24% (P<0. 05)。(二)强迫症1.理论:有证据表明,躯体应激(如疼痛)和外界应激(环境威胁)能暂时缓解强迫。机制可能是应激激活蓝斑NE能,NE激动 5 HT神经元上的α1受体,增加 5 HT能,一过性缓解强迫。故 5 HT和NE双回收阻断剂氯丙咪嗪和文拉法辛的抗强迫效应稍胜SSRIs。2.与西酞普兰比较:对至少 2种SSRIs(氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林)足量足程无效的 28例病人随机分组,分别服文拉法辛 225 ~350mg/d( 8例 )、氯丙咪嗪 150 ~225mg/d(11例)或西酞普兰 40~60mg/d( 9例 )达 12周。除去脱落病例,文拉法辛的有效率为 43% (3 /7),氯丙咪嗪为 38% ( 3 /8 ),西酞普兰为 14% ( 1 /7 )。提示强迫症在 2种SSRIs治疗失败后,换成文拉法辛和氯丙咪嗪比换成西酞普兰更适合。3.互换:SSRIs、氯丙咪嗪和文拉法辛治疗强迫均有效,有效定义为改善≥25%,有效率为 20% ~65%。一种SSRI足量足程(12周)无效后,可换成另一种SSRI、氯丙咪嗪或文拉法辛,有效率升至 70% <7>。(三)社交恐怖症1.机制:社交恐怖症的 5 HT1A受体正常, 5 HT2受体超敏 <11>,文拉法辛和SSRIs一样,可能是通过增加 5 HT能,使 5 HT2受体逐渐脱敏,达到治疗社交恐怖症的目的,SSRIs治疗社交恐怖症 2~4周起效,可能就反映了这一脱敏过程。2.疗效:两个对照试验表明,文拉法辛缓释剂和帕罗西汀治疗社交恐怖症的 12周有效率均比安慰剂组显著为高 (分别为 63% ~68%, 58% ~65%和 33% ~35% )。因为文拉法辛有拟NE能,可强化唤醒,故不作为社交恐怖症的一线药物。3.何时使用:社交 恐怖症的一线药物为SSRIs,二线药物为换一种SSRIs,三线药物才轮到文拉法辛。如果SSRIs已部分有效,加用文拉法辛可强化治疗。文拉法辛一旦有效, 6个月内可持续改善 <7>。(四)创伤后应激障碍1.机制:精神创伤激活蓝斑引起创伤后应激障碍 (PTSD)症状。文拉法辛通过阻断 5 HT回吸收而激活背部缝际 蓝斑5 HT通路,抑制蓝斑NE能;改善PTSD症状。2.临床疗效:对照试验表明, PTSD病人用文拉法辛缓释剂、舍曲林和安慰剂治疗 12周,结果发现,文拉法辛的PTSD缓解率比安慰剂为高(31%: 20%,P<0. 05),而舍曲林的缓解率与安慰剂无差异(24%: 20%,P>0. 05) <8>,提示文拉法辛治疗PTSD比舍曲林有效。三、不良反应(一)拟 5 HT能效应1.思睡:文拉法辛拟 5 HT能,激动额叶NE和多巴胺(DA)神经元突触前膜上的 5 HT2A受体,从而抑制NE和DA释放,导致精神迟钝,后者诱发思睡,该效应常为拟NE能所抵消,故思睡效应较轻。2.锥体外系反应:如果联用抗精神病药,文拉法辛通过拟5 HT能而激动 5 HT2A受体,抑制DA释放,可诱发或加重锥体外系反应。1例服奋乃静 20mg/d的精神分裂症女病人,加服文拉法辛仅 25mg/d,就感到牙床发抖。3.恶心:在消化系统,拟 5 HT能可引起厌食、恶心和呕吐,其中恶心可随治疗时间延长而发生耐受, 2周耐受 60%, 4周耐受 80%。4.抑制性功能:拟 5 HT能抑制性欲、性唤醒和射精,且与剂量有关。因有拟NE的抵消作用,故从理论上讲,这种不良反应应比SSRIs为轻。5. 5 HT综合征:有人报道,文拉法辛可引起 5 HT综合征,在中枢表现为语言不清、烦躁不安和震颤,在外周表现为肌震挛、出汗和腹泻。(二)拟NE能效应1.焦虑和失眠:在体外,帕罗西汀比文拉法辛是较强的 5 HT和NE双回收阻断剂。在体内,文拉法辛(75~375mg/d)比帕罗西汀(20~50mg)是较强的 5 HT和NE双回收阻断剂。在中枢,NE能升高可引起失眠、激越、焦虑和震颤,甚至有 0. 26%的癫痫发作率。2.高血压:在外周,NE能升高可引起口干、心率增快、便秘、出汗和高血压。其中高血压依赖于剂量,并引起头晕。文拉法辛 75mg/d以下主要为SSRI, 150 ~225mg/d才为 5 HT和NE双回收阻断剂,估计 225mg/d以上时高血压效应更明显。统计数据表明,文拉法辛 75mg/d平均升高血压 1mmHg,225mg/d为 2mmHg, 375mg/d为 7. 5mmHg。由于高血压效应,当文拉法辛超过 225mg/d以上时,治疗前 2月内应门诊监测血压,特别是原有高血压、肝功能损害、服西咪替丁或老人。一旦血压升高,应减药或停药,好在文拉法辛的血压升高率仅 3%,因此而停药或加服抗高血压药的不到 1%。3.尿
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