葫芦科苦瓜属(M om ordica)植物在全世界共有40余种,分布于热带、亚热带地区。我国有5种,包括苦瓜(M.charantia L.)、木鳖(M.cochinchinensisspreng)、云南木鳖(M.diocia R oxb.ex.W illd)、喷瓜(M.elaterium L.)和臭苦瓜(M.Foetida Schu-m ach)。对于苦瓜属植物的药用价值,人们早有认识,在民间广为应用。苦瓜具有消暑清热、明目 解毒之功效,我国用于热病烦渴、中暑、痢疾、赤眼疼痛、痈肿丹毒、恶疮等症的治疗,在印度还 用于治疗糖尿病。木鳖的种子木鳖子作为一种中药材载入我国药典,它具有散结消肿,攻毒疗疮的 功能,用于疮疡肿毒、乳痈、痔漏、干癣、秃疮等。云南木鳖可活血化瘀、清热解毒,在印度用于 抗阿米巴原虫及治疗毒蛇咬伤。喷瓜的口服煎剂在希腊民间用于治疗各种癌症。臭苦瓜在南尼日利 亚用于治疗多种疾病犤1犦。苦瓜因具特殊苦味而得名,其未成熟的果实供食用。苦瓜在世界许多 国家和地区都有入药记载,苦瓜全株,特别是种子和果实具有很强的生理活性,具有明显的降血糖 、抗肿瘤、杀精和堕胎等药理作用。从苦瓜中已分离得到的化学成分包括三萜、甾类、生物碱、蛋 白、有机酸及多糖类等犤2犦。国内外对苦瓜的药理作用做了许多研究,现将苦瓜的药理作用的研 究进展综述如下。1降血糖作用在苦瓜的药理作用研究中,苦瓜降糖活性的研究最为广泛和深入。 由于提取方法、降糖成分及实验对象的不同,苦瓜的降糖效果结果不一。1.1苦瓜的降糖有效部 位的研究早在1960年,即有研究表明,正常的家兔和四氧嘧啶型糖尿病家兔灌服苦瓜浆汁后, 其血糖水平明显降低。其后许多文献报道,苦瓜的果肉、种子、叶子和整个植株对正常老鼠、四氧 嘧啶诱导糖尿病老鼠、链脲菌素诱导糖尿病老鼠及基因诱变糖尿病老鼠犤3犦都具有显著的降血糖作用。1.2不同提取方法导致降糖效果差异性的研究Day等研究显示,苦瓜的水提物和碱性氯仿提取后的剩余物在1h可降低糖尿病小鼠的血糖,而经碱性水冲洗的氯仿提取物再用酸性水恢复后,其降糖作用与前二者相比显著推迟。1993年,Ali犤4犦将苦瓜果汁和不含皂甙的果汁提取物的降糖效果进行了比较研究,结果对于非胰岛素依赖 型糖尿病老鼠,空腹血糖和餐后血糖都能明显降低,而不含皂甙的果汁提取物的降糖效果更加显著 。2001年范玉玲犤5犦筛选出苦瓜对化学性四氧嘧啶糖尿病模型有降糖作用的较有效的部位, 即用未加热方法直接冻干的果汁降糖效果最好。推断其降血糖成分为水溶性受热易分解的成分。2002年,Rathi等每天给糖尿病老鼠口服苦瓜水提物200m g/kg,进行了为期四个月观察。结果,链脲菌素诱导糖尿病大鼠1、2、3、4个月后血糖水平 分别显著下降了64.33%,66.96%,69.7%和70.53%;同样的条件,四氧嘧 啶诱导糖尿病大鼠在40、50、60天后血糖水平分虽显著下降了15.37%,18.68%和22.86%。2003年JaspreetV irdi犤6犦等人采用不同极性溶剂提取降糖成分,发现新鲜未成熟苦瓜的水提物对糖尿病小鼠的降糖效果最佳,其效果与“glibenclam ide(优降糖)”相当;乙醇提取物降糖效果不佳。然而,最近由A jitK ar进行的一项研究结果表明:糖尿病小鼠在持续两周,每天注射苦瓜果实乙醇提取物(250m g/kg),其降糖效果与“euglycem ic(降糖药)”相当。1.3苦瓜降糖功效成分的研究1966年,Lotlikar犤7犦等发 现,苦瓜果实中的中性成分臭苦瓜素(charantin)在动物实验(家兔和猫)中可显著降 低血糖水平,其作用方式与甲苯磺丁脲相似,其降糖活性强于1-丁基-3-对甲苯磺酰脲(tolbutamide)。1977年,M arquis犤8犦等发现臭苦瓜素对空腹大鼠的降糖作用与胰岛素相当,但对四氧嘧啶型大鼠的效 果不佳。他将这一现象解释为苦瓜降糖需要臭苦瓜素与苦瓜中的其它成分的协同作用。1981年,Khanna等从苦瓜中分得一种具有降糖活性的多肽,并证明它具有口服降糖活性。同年,A khtar等通过观察苦瓜提取物不同极性部位为正常及四氧嘧啶型家兔的降糖作用,推测苦瓜的降糖成分可能包括生物碱和类胰岛素两种类型的物质。1993年,A li将苦瓜果汁和不含皂甙的果汁提取物的降糖效果进行了比较研究,结果对于非胰岛素依赖型糖尿 病老鼠,空腹血糖和餐后血糖都能明显降低,而不含皂甙的果汁提取物的降糖效果更加显著。目前 ,一般认为苦瓜的降糖成分包括:三萜类物质如苦瓜苷:甾体类物质有臭苦瓜素(Charant in:为β-谷甾醇—葡萄糖苷和5,25-豆甾二烯醇-3β-葡萄糖甙的等分子化合物);多 肽类物质有类胰岛素多肽等;还有少量生物碱类物质。1.4苦瓜降糖机理的研究长期以来,人们 一直进行着苦瓜降糖机理的探讨,但至今未形成定论。目前一般认为包括以下几方面的作用。1.4.1类胰岛素作用:Akhtar等研究了苦瓜对正常及四氧嘧啶糖尿病兔血糖影响,结果对动物的血糖有显著降低作用;K hanna等从苦瓜中分得一种具有降糖活性的多肽,并证明它具有口服降糖活性。以上实验提示苦瓜具有类胰岛素作用。1.4.2刺激胰岛素分泌:H igashino犤9犦通过观察苦瓜甙对糖尿病模型大鼠的降血糖作用,推测苦瓜甙不仅有直接的类胰岛素作用,而且还有刺激胰岛素释放的功能。A li等研究显示,苦瓜果实浆汁、苦瓜种子和全株植物的醇提物对正常及2型糖尿病大鼠具有显著降 糖作用,对I型糖尿病大鼠模型却无降糖作用。结果提示,苦瓜提取物可不依赖于类胰岛素作用及 抑制肠道葡萄糖吸收作用而通过直接促进胰岛素分泌(即通过类似磺酰脲类药物作用)降低血糖。1.4.3抗β细胞调亡、促进β细胞更新或受损β细胞恢复的作用:Ahm ed犤10犦研究了苦瓜汁STZ致糖尿病鼠胰腺α,β和δ细胞的作用,结果显示,苦瓜汁治疗组 大鼠β细胞数量虽然明显低于正常对照组,但显著高于未治疗的糖尿病组;而α和δ细胞数量不受 苦瓜汁的影响,提示苦瓜汁在STZ致糖尿病鼠β细胞更新或促进部分受损β细胞恢复方面具有一 定作用。1.4.4附加胰腺的作用:还有许多学者将苦瓜的降糖活性理解为一种附加胰腺的作用犤11犦,它包括:增强了肝脏和机体的葡萄糖利用率;增加了机体中GLU T4的输送蛋白的数量;抑制了葡萄糖在小肠壁的吸收;降低了肝脏中糖激酶的活力(与对照组相比 糖尿病大鼠肝脏中己糖激酶,葡糖激酶,磷酸果糖激酶,6-磷酸葡糖激酶活力分别减少了74. 8%,29.6%,120.5%和90.55%)犤12犦。1.5临床应用研究在一项临床试 验中,9位非胰岛素依赖型糖尿病患者在服用苦瓜水提物后,病人血糖水平显著降低;以煎炸的苦 瓜果实,作为每天的膳食补充,结果血糖下降不明显,然而在没有增加胰岛素水平的情况下,患者 的糖耐量却显著提高犤13犦。另一项临床研究显示,100位非胰岛素依赖型糖尿病患者服用苦 瓜果肉浆汁后,86%的患者餐后血糖显著下降;5%的患者空腹血糖显著下降(P<0.001 )。有人将苦瓜中提取的植物胰岛素单体对患者降糖峰值时间在4-8h,而重度患者降糖峰值时 间在12h以上。2抗肿瘤作用许多研究证实,苦瓜粗提物及从苦瓜中分离得到的α-苦瓜素和β-苦瓜素、苦瓜素I、苦瓜素II、MA P30等均具有较强的抗癌活性和较低的毒性(体内和体外试验)。它们能选择性杀伤绒毛膜癌细胞 、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、皮肤癌细胞、舌喉鳞状上皮癌细胞、淋巴癌细胞、白血病癌细胞、 膀胱癌细胞等犤14犦。苦瓜果实热水浸提物能有效抑止老鼠乳腺癌细胞和舌喉鳞状上皮癌细胞的 生长;通过对苦瓜果皮、果肉及苦瓜籽的抗癌活性的对比研究,Singh认为苦瓜皮的抗癌活性最强;Kusam ran的研究发现,台湾产苦瓜抗癌活性较强,而中国内地产苦瓜此活性并不明显犤15犦。α-苦 瓜素可能选择性地杀伤人绒毛膜癌细胞和黑色素瘤细胞,而对肝癌的作用不明显。Tsao犤16犦报道说,α-苦瓜素能抑制犤3H犦-Leu和犤3H犦-Ur参入到P388,J744,JA R和肉瘤S-180细胞株系中去。其中对P388,J744,JA R的抑制作用最强而对肉瘤细胞的抑制作用最弱。β-苦瓜素能抑制人舌喉鳞状上皮癌细胞蛋白质合成,而对小鼠肝癌细胞的作用不明显犤17犦。M A P30及它的蛋白水解片断对肿瘤细胞均显示了较强的抗癌活性,且两者效果相当。3抗生育作用1978年,D ixit犤18犦等发现苦瓜提取物可引起犬睾丸机能受损,并使精子发生明显萎缩。α-苦瓜素和 β-苦瓜素均有诱导堕胎的作用,W.Y.Chan犤19犦认为这两种蛋白质可有效地诱导小鼠 中、早期流产、并且在早期器官形成阶段对培养的小鼠胚胎具有致畸作用,经这两种蛋白质作用后 的小鼠胚胎出现头、躯干和四肢的不正常分化。有人犤20犦还曾报道,经怀孕1-6d的小鼠注 射α-苦瓜素,多数小鼠胚胎着床失败。进一步的研究表明:注射α-苦瓜素后,小鼠大部分胚泡 不能从透明带中孵化出来,滋养层细胞生长程度减弱,导致怀孕受抑制。体外研究还表明:β—苦 瓜素亦可阻止胚泡从透明带中孵化,降低胚泡的附着率,诱导滋养层细胞过度生长并且干扰内部细 胞的生长和分化,从而扰乱胚胎的正常发育,使着床失败犤21犦。综上所述,苦瓜的抗生育作用 与活性蛋白的存在有关。4抗病毒作用在体外试验中,苦瓜及从苦瓜中分离得到得α-苦瓜素、β-苦瓜素、苦瓜凝集素和MA P30及M R K29对E pstein-Barr,H IV,coxsackievirus B3,脊髓灰质炎病毒(polio-viruses),疱疹(herpes)等都起抗病毒作用。其中M A P30的抗H IV活性最为引人注目。1990年
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