肺动脉高压是慢性肺源性心脏病 (肺心病 )发生的中心环节 ,如何降低肺动脉高压 ,逆转肺血管的病理变化 ,这是当前肺心病或肺血管病研究的重要内容之一。有报道认为 ,
硝苯地平 (nifedipine ,Nif)对慢性阻塞性肺疾病 (COPD)低氧性肺动脉高压轻、中度病情稳定者和原发性肺动脉高压的急性疗效较好<1 3> 。我们利用由野百合碱 (monocrotaline ,MCT)诱发的慢性炎性肺动脉高压动物模型<4、5> ,观察Nif长期应用对实验性肺动脉高压的影响。1材料与方法1.1实验动物 健康成年Wistar大鼠 33只 ,雄性 ,体重 (2 2 0 5 6± 11 12 ) g ,由四川大学华西实验动物中心提供 (一级 ,合格证号 :医动字第 2 4 10 110 7号 ) ,分笼饲养 ,自由饮水和摄食。1.2药品与试剂 MCT由美国Sigma公司提供 ;Nif由湖北华中制药有限公司生产 ;肝素为苏州生化制药厂生产 ;氨基甲酸乙酯为成都科龙化工试剂厂生产。Gould340 0多导生理记录仪由四川大学华西基础医学院机能室提供。1.3模型建立 MCT用乙醇和生理盐水 (2∶8)混合液配成 1%溶液 ,按 5 0mg/kg体重腹腔注射 1次 ,第13— 2 1d即形成大鼠肺心病肺动脉高压的经典模型<4 > 。1.4分组及用药 33只大鼠以随机数字表 ,随机分为正常对照组、肺动脉高压模型组、硝苯地平治疗组 (Nif组 ) 3组 ,每组 11只。正常对照组不制模 ,其余 2组在制模后 2 4h ,分别灌胃Nif溶液 2 0mg/kg·d和生理盐水 ,所给药液体积相同 ,连续给药 2 1d至检查前 12h停药。1.5肺血流动力学指标测定 上述实验动物在同样条件下饲养 2 2d后 ,于第 2 3d按文献<6 > 报道方法测定肺动脉收缩压 (PASP)、肺动脉舒张压 (PADP) ,纸速为5mm/s ,计算平均肺动脉压 (mPAP)。1.6心肺称重 肺血流动力学指标测定完毕 ,开胸后向肺动脉内注入生理盐水 ,洗出肺内血液 ,剪去肺门 ,以滤纸吸去表面水分 ,称量肺湿重 (wW ) ;取出心脏 ,去掉血管、心房 ,剪取右心室自由壁 (RV) ,剩下左心室及室间隔 (LV +S) ,冰盐水洗净血液 ,滤纸吸去水分 ,分别称量RV和LV +S ,计算右心肥厚指数
。1.7统计学处理 所得数据以 x±s表示 ,采用PEMS 3 0统计软件包进行单因素方差分析 ,两两比较采用Student Newman Keulsq检验。2结果Nif对MCT所致肺动脉高压大鼠mPAP、wW及RV/ (LV +S)的影响见附表。模型大鼠的mPAP及RV/ (LV +S)分别比正常对照组平均增加 73 4 6 %和81 4 8% (P均 <0 0 1) ,表明肺动脉高压模型复制成功。与模型组相比 ,Nif组能明显降低肺动脉高压 (P<0 0 1) ,明显抑制RV/LV +S的增加 (P <0 0 1) ,轻微减轻wW (P >0 0 5 ) ;但与正常对照组比较 ,仍有非常显著性差异 (均P <0 0 1)。详见附表。附表 各组大鼠mPAP、wW及RV/(LV +S)组别mPAP(mmHg) wW (g) RV/(LV +S)对照组 16 92± 2 2 41 99± 0 64 0 2 7± 0 0 5 模型组 2 9 3 5± 2 2 1a 2 96± 0 47a 0 49± 0 0 4aNif组 2 0 13± 0 64 a、b 2 93± 0 2 7a 0 3 9± 0 0 4a、b 注 :a :与对照组比较 ,P <0 0 1;b :与模型组比较 ,P <0 0 1。 1mmHg =0 13 3kPa。3讨论本组实验结果表明 ,Nif长期给药能够有效降低肺动脉高压 ,减轻肺渗出 ,以减低右心室的后负荷 ,部分逆转右心室肥厚 ,改善右心功能。MCT形成肺动脉高压的机制与白三烯合成有关<7> 。生成白三烯的花生四烯酸级联反应中 ,花生四烯酸的释放阶段为限速阶段。有大量研究证明磷脂酶A2 (PLA2 )的激活需要Ca2 +,在Ca2 +存在下激活PLA2而使花生四烯酸释放。故Nif减轻MCT形成肺动脉高压的机制可能是由于钙拮抗作用而影响了PLA2 的激活 ,从而抑制了白三烯的生成。本研究中 ,Nif治疗组的wW与模型组相比 ,有下降趋势 ,表明Nif确有一定的抑制白三烯生成的作用。临床研究证实<3> ,Nif对肺动脉高压的远期疗效较好 ,其 5年生存率明显提高。慢性阻塞性肺疾患急性加重期患者多伴有显著的气管痉挛 ,Nif作为钙通道阻断剂 ,不但能降低肺动脉高压及外周血管阻力 ,减少静脉回心血量 ,有效减低右室后负荷和左室前负荷 ,逆转左、右心室肥厚 ,改善心功能 ;还能舒张支气管平滑肌 ,且对氧分压无明显影响<2、3> 。本研究采用改良右心导管法 ,直观而准确地反映了Nif对大鼠实验性肺心病肺动脉高压的疗效 ,因此 ,我们认为对肺心病肺动脉高压 (尤其急性期 )患者 ,在常规治疗的基础上 ,加用Nif进行治疗 ,具有一定的价值 ,但其机制尚待深入研究。硝苯地平对野百合碱所致大鼠肺动脉高压的影响@胥方元!646000四川泸州市$四川泸州医学院附属医院康复医学科
@何成松!646000四川泸州市$四川泸州医学院附属医院康复医学科
@干锦华!646000四川泸州市$四川泸州医学院附属医院康复医学科
@杨大鉴!646000四川泸州市$四川泸州医学院附属医院康复医学科硝苯地平;; 野百合碱; ; 肺动脉高压;;大鼠目的探讨硝苯地平(Nif)对野百合碱(MCT)诱发慢性炎性肺动脉高压的防治作用。方法33只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组、肺动脉高压模型组、Nif治疗组,每组11只。予MCT (5 0mg/kg)制做大鼠肺动脉高压模型后,分别给Nif组及模型组大鼠连续灌胃Nif(2 0mg/kg·d)和等量生理盐水2 1d。采用改良右心导管术测定肺血流动力学参数;处死大鼠后,称量肺湿重(wW )、右心室自由壁(RV)和左心室加室间隔(LV +S)重,计算右心肥厚指数(RV/LV +S)。结果Nif能明显降低肺动脉高压模型大鼠的平均肺动脉压及RV/LV +S(P <0 0 1) ,但对wW无明显影响(P >0 0 5 )。结论长期使用Nif能有效防治MCT所致肺动脉高压,改善心功能。<1>GerreS ,WenkM ,BartschP ,etal.Endothelin1in pul monaryhypertensionassociatedwithhigh altitudeexposure.Circ,1995,91:359—364.
<2>刘乃奎.扩血管药物治疗肺心病肺动脉高压的评价.中国医刊,2000,35(11):8—10.
<3>解卫平,王虹,胡刚,等.肺动脉高压的治疗现状.国外医学内科学分册,2001,28(1):8—12.
<4>BrownL ,MillerJ ,DaggerA ,etal.Cardiacandvascularre sponsesaftermonocrotaline inducedhypertrophyinrats.JCardiovascPharmacol,1998,31:108—115.
<5>WangHL ,ZhangXH ,JinX ,etal.Tetrandrineinhibitedchronic”inflammatory” pulmonaryhypertension.ActaPharmacologicaSinica,1997,18(5):401—404.
<6>杨茂农,王飞,胥方元.肺心合剂对肺动脉高压模型大鼠的影响.中国中西医结合急救杂志,2003;10(3):164—166.
<7>StenmarkKR .Alveolarinflammationandarachidonatemetabolisminmonocrotaline induced pulmonaryhypertension.AmJPhysiol,1985,248:H859./kg·d)和等量生理盐水2 1d。采用改良右心导管术测定肺血流动力学参数;处死大鼠后,称量肺湿重(wW )、右心室自由壁(RV)和左心室加室间隔(LV +S)重,计算右心肥厚指数(RV/LV +S)。结果Nif能明显降低肺动脉高压模型大鼠的平均肺动脉压及RV/LV +S(P <0 0 1) ,但对wW无明显影响(P >0 0 5 )。结论长期使用Nif能有效防治MCT所致肺动脉高压,改善心功能。<1>GerreS ,WenkM ,BartschP ,etal.Endothelin1in pul monaryhypertensionassociatedwithhigh altitudeexposure.Circ,1995,91:359—364.
<2>刘乃奎.扩血管药物治疗肺心病肺动脉高压的评价.中国医刊,2000,35(11):8—10.
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