拉夫替丁(lafutidine,1),化学名为2-<(2-呋喃甲基)亚磺酰基>-N-<( 2Z)-4-<<4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基>氧基>-2-丁烯基>乙酰胺,是由日 本Fujirebio和Taiho公司联合开发的H2受体拮抗剂,2000年首次在日本上市 。本品具有持续的抗分泌作用及潜在的粘膜保护作用,主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡及胃炎的治 疗<1>。文献<2>以2-氨基-4-甲基吡啶为原料,经溴代、氧化、还原、氧化成醛、缩醛 化、醚化、脱保护基,再经Gabriel反应、肼解、酰胺化、缩醛水解,最后与哌啶缩合得1 (图1)。本文参考文献<3～5>,进行适当改进:改用毒性较小的甲苯替代苯<2>作缩醛化 溶剂,无需分离直接与4-(四氢吡喃-2-基氧基)-(2Z)-丁烯-1-醇反应制得6,收 率80.9%(文献<2>:71.3%);将脱保护基、Gabriel反应、肼解等3步反应 用“一锅法”完成,并改用DMF为溶剂直接由6制得7,简化了工艺,收率由41.2%<2> 提高到69.9%;制备9时将回流时间延长至48h(文献<2>:24h),并确定最佳溶剂 配比为丙酮-水(10∶8),收率59.8%(文献<2>:52%)。改进后的总收率6.8 %(文献<2>:总收率3.0%)。实验部分熔点用b型管法测定,温度计未校正;Carlo ERBA-1106型元素分析仪;Perkin-ElmerLambda2UV/Vis型光 谱仪;NicoletImpact410型红外光谱仪;BrukerDRX500型核磁共· ·中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals200 4,35(7)394胺(8)四氢呋喃(300ml)中加入<(呋喃-2-基甲基)亚磺酰基 >乙酸对硝基苯酯(13.6g,44.0mmol),搅拌及冰浴下滴加7(10.4g,44 .0mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液,加毕低温搅拌反应1h,缓慢升至室温,搅拌过 夜。浓缩反应液,残余物用乙酸乙酯(300ml)溶解,用1mol/LNaOH溶液(100 ml)和水(100ml)洗,干燥后蒸除溶剂得8(16.7g,93.2%)(文献<2>: 91%)。N-<4-<<(4-甲酰基)吡啶-2-基>氧基>-(2Z)-丁烯基>-2-( 呋喃-2-基甲基亚磺酰基)乙酰胺(9)8(16.7g,41.1mmol)溶于丙酮-水( 350ml,10∶8),加入对甲苯磺酸(12.5g)回流反应48h。冷却后用饱和碳酸氢 钠溶液调至碱性,浓缩后用乙酸乙酯(100ml×3)萃取剩余物,经水(150ml)洗、无 水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。残余物用硅胶柱<硅胶120g,流动相为甲醇-氯仿(1∶100) >,得淡黄色结晶9(8.9g,59.8%),mp68～70℃(文献<3>:52%,mp 67.6～69.9℃)。拉夫替丁(1)9(8.5g,23.5mmol)溶于乙醇(200 ml),冰浴下加入哌啶(4.2g,49.3mmol),搅拌反应5h,冰浴下加入硼氢化钠 (1.2g),搅拌。反应毕加入乙酸分解未反应的硼氢化钠,浓缩反应液,残余物用乙酸乙酯( 150ml)溶解,用20%乙酸(100ml×3)萃取。水相用乙酸乙酯(30ml×3)洗 ,用碳酸钾调至碱性,用乙酸乙酯(80ml×3)萃取,经水(50ml×2)洗、无水硫酸镁 干燥后蒸除溶剂,剩余物用乙醚-正己烷(3∶5)重结晶,得白色结晶1(4.6g,45.5 %,mp92.5～94.5℃)(文献<2>:46%,mp92.7～94.9℃),纯度9 9.2%(HPLC法)。结构经元素分析、IR、FAB-MS、1HNMR和13CNMR等 确证。振仪;VGZAB-HS型质谱仪。2-溴-4-吡啶甲醛(5)按文献<2>操作,由2 -氨基-4-甲基吡啶制得白色固体5,4步连乘收率47.6%,mp52.5～54.0℃( 文献<2>:4步连乘收率46.4%,mp52.6～53.5℃)。2-<4-(四氢吡喃- 2-基氧基)-(2Z)-丁烯基氧基>-4-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(6)5(1 8.6g,0.1mol)、乙二醇(12.4g,0.2mol)和对甲苯磺酸(1.9g)溶 于甲苯(150ml),回流反应32h,同时用Dean-Stark分水器除水。反应毕加入 冰水,用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性,静置分层,有机层用水洗,用无水硫酸镁干燥,过滤。滤液 中加入4-(四氢吡喃-2-基氧基)-(2Z)-丁烯-1-醇(18.1g,0.1mol) 、固体氢氧化钠(13.0g)、碳酸钾(28.0g)和四丁基硫酸氢铵(2.5g),回流反 应24h。冷却后用甲苯(200ml)稀释,水洗,用无水硫酸镁干燥,蒸除溶剂后得6(26 .0g,80.9%)(文献<2>:两步收率71.3%)。4-<<4-(1,3-二氧戊环 -2-基)吡啶-2-基>氧基>-(2Z)-丁烯-1-胺(7)6(25.7g,80.0m mol)和对甲苯磺酸吡啶盐(3.2g)加至乙醇(600ml)中,55℃搅拌反应18h。 反应毕加入饱和碳酸氢钠溶液调至碱性,减压蒸除溶剂,用乙酸乙酯(150ml×3)萃取,有 机层水(250ml)洗、干燥,蒸除溶剂后,用氯仿(500ml)溶解残余物。加入三乙胺( 12.0g),冰浴冷至5℃以下,滴加氯化亚砜(12.0g,0.1mol),加毕搅拌2h 。加入冰水溶解,用饱和碳酸氢钠溶液调至碱性,有机层水洗、干燥,蒸除溶剂后用DMF(50 0ml)溶解残余物。加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(16.7g,90.0mmol)和四丁基硫酸氢铵(2.8g),回流过夜。冷却后过滤,滤液浓缩后拉夫替丁的合成@陶锋$江苏亚邦集团公司医药研究所!江苏常州213163
@吕春绪$南京理工大学!江苏南京210009拉夫替丁;;H2受体拮抗剂;;抗溃疡药物;; 合成2-氨基-4-甲基吡啶经溴代、氧化、还原、再氧化成醛、与乙二醇成缩醛后醚化得2-< 4-(四氢吡喃-2-基氧基)-(2Z)-丁烯基氧基>-4-(1,3-二氧戊环-2-基) 吡啶,再将脱THP保护基、Gabriel反应、肼解一锅合成,然后经酰胺化和缩醛水解、与哌啶缩合等反应制得H2受体拮抗剂拉夫替丁,总收率6.8%。<1>FujirebioTS.Lafutidine
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<2>Hirakawa N, Kashiwaka H, Matsumoto H, et al. Preparationof N-<(pyridyloxy)butenyl>-(furfurylthio)acetamides andanalogs as ulcer inhibitors . EP: 282077, 1988-09-14. (CA1990, 112: 20902)
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<5>闻 韧. 药物合成化学. 北京: 化学工业出版社, 1988.74-77.ogs as ulcer inhibitors . EP: 282077, 1988-09-14. (CA1990, 112: 20902)
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