格列齐特(gliclazide,1)属磺酰脲类降糖药,临床用于治疗2型糖尿病。普通片需日 服2～3次,剂量80～320mg/d。患者需长期服药,次数过频会降低顺应性。制成缓释片 可减少给药次数和剂量,使血药浓度平稳,不良反应的发生率降低<1,2>。本文参照法国Se rvier公司的1
缓释片(商品名DiamicronMR,参比制剂),采用羟丙甲纤维素( HPMC)为骨架材料,研制了日服1次的1缓释片,所得片剂的体外释放曲线与参比制剂相似。 1仪器与试药片剂硬度测定仪(上海黄海药检仪器厂);ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津大 学无线电厂);UV2600型紫外-可见分光光度计(北京瑞利分析仪器公司)。1原药(天津 新新制药厂,含量99.3%,批号010349);HPMC(50、4000cps,泰安瑞 泰纤维素有限公司);参比制剂(法国Servier公司,规格30mg/片,批号A0452 001)。2方法与结果2.11缓释片的制备原、辅料分别过120目筛,按处方量称取1、磷 酸氢钙、乳糖、HPMC等,混匀后加入80%乙醇适量制软材,过24目筛制粒,35℃干燥5 min后过20目筛整粒,35℃干燥2h,加入二氧化硅及硬脂酸镁,混匀,采用直径8mm的 浅凹冲压片。每片含130mg,平均片重170mg,硬度6～8kg,共制备1000片。2 .2释放度测定方法照英国药典2000版(752～753页),选择pH7.4磷酸盐缓冲液 (PBS)1000ml为释放介质,温度(37±0.5)℃,转速100r/min。用第二 法装置测定时存在粘片现象,而用第一法装置则无此现象,故选用。取参比制剂检测,分别于0. 5、1、2、3、4、5、6、8、10、12h取样10ml(同时补充同温等量介质),过滤 ,取续滤液为参比溶液。另精密称取1适量,加pH7.4PBS制成15mg/ml溶液(必要 时加热溶解),为对照品溶液。取上述两种溶液,照中国药典2000版二部附录IVA,在22 6nm波长处分别测定吸收度,计算累积释放率。结果表明,参比制剂在3、6、12h的累积释 放率约为25%、46%和75%,将此作为正交筛选的依据。同法测定自制品的释放度。2.3 处方筛选初试结果表明,1缓释片的体外释放不受压片压力的影响;以HPMC为缓释材料可较好 地控制1的释放。分别以HPMC50cps(A)、HPMC4000cps(B)和乳糖(C )为3因素,各取3水平,照L9(34)正交表设计实验,结果见表1。表1正交实验方案与结 果试验号123456789IIIIIIRK/%4729152318582026A/mg 25252535353545454591465445B/mg9141991419914 1978675919C/mg38138133133872784137Q3/%46383 3343225232216Q6/%645852545248454033Q12/%837 974818078706461注:1)Q3、Q6、Q12分别为自制品在3、6、12h的 累积释放率,K为综合评分(K=∣25-Q3∣+∣46-Q6∣+∣75-Q12∣),K值 越小,表明与参比制剂越相似中国医药工业杂志ChineseJournalofPharma ceuticals2004,35(7)··411由表1可见,3因素的影响程度依次为A> C>B。照第6号处方制得的片剂体外释放行为与参比制剂最接近,因此选为优化处方,即选用H PMC50cps35mg、HPMC4000cps19mg、乳糖3mg。2.4优化处方验 证照优化处方制备3批样品(每批10000片),测定释放度,选择1、3、6、8、12h的 累积释放率数据,按相似因子f2(f2=50×lg<<1+1/nΣ(Rt-Tt)2>-0 .5×100>,Rt和Tt分别为参比制剂和受试制表2两种缓释片的体外释放行为比较参比制 剂Q=6.8705t+4.7073(r=0.9905)ln(100-Q)=-0.054 6t+2.0238(r=0.9973)Q=24.794t0.5-12.129(r=0. 9804)方程类型零级一级Higuchi自制品Q=6.7351t+3.6591(r=0 .9896)ln(100-Q)=-0.0581t+2.0235(r=0.9968)Q= 25.36t0.5-11.526(r=0.9821)剂在t时刻的释放度)判断自制品与参 比制剂体外释放行为的相似程度。结果表明,3批样品与参比制剂的f2平均值为84,表明两者 的体外释放行为相似;也表明3批样品的批间释放度重现性良好,处方工艺稳定。将自制品与参比 制剂的累积释放率(Q)或待释放率(100-Q)与时间(t)分别代入零级、一级和Higu chi方程拟合,结果见表2。由表2可知,两种缓释片的体外释放行为均对一级动力学方程拟合 较好。2.5模拟胃肠道环境下的释放度取自制品与参比制剂分别在模拟胃肠道pH环境下测定释 放度。释放介质为0.1mol/LHCl0～2h,pH6.8PBS2～12h,照中国药典 2000版二部附录XD中第二法(一)法进行,结果见图1。结果显示,自制品与参比制剂的体 外释放行为相似,在0.1mol/LHCl中均不释药,在pH6.8PBS中突释后再缓慢释 放。的阻滞作用太强。3.2使用单一规格(黏度)HPMC的片剂不能在体外8h内维持药物的 近零级释放,与参比制剂有较大差距。低黏度HPMC形成水化层的速度快,但不能长时间维持药 物缓慢释放,配合形成水化层速度较慢的高黏度HPMC使用,可达到处方设计要求。3.3自制 品与参比制剂在模拟胃肠道环境中的释放度与在pH7.4PBS中有一定区别,原因在于两种片 剂中均选用了磷酸氢钙这种在酸性环境中可溶解的辅料。在0.1mol/LHCl溶液中,磷酸 氢钙部分溶解,增加了片剂中的释药孔道,加快了药物在随后介质中的释放,因此释放度均比单纯 pH7.4PBS中的测定值高。1在HCl溶液中溶解度极小,基本不释放,当介质改为pH6 .8PBS后,药物迅速溶解,导致在2～2.5h内药物累积释放率突跃至40%左右。而HPMC遇水后形成的凝胶,一方面减缓磷酸氢钙在酸中的溶解,另一方面维持药物的缓慢释放。格列齐特缓释片的制备及体外释放度@卢骏$沈阳药科大学药学院药剂系!辽宁沈阳110016
@吴涛$北京双鹤药业股份有限公司!北京100020
@胡建平$沈阳药科大学药学院药剂系!辽宁沈阳110016
@潘卫三$沈阳药科大学药学院药剂系!辽宁沈阳110016
格列齐特;;缓释片;;
正交设计; ;体外释放选用两种黏度的羟丙甲纤维素为骨架材料和粘合剂,采用湿法制粒制备格列齐特缓释片 ;并与参比制剂比较体外释放行为。结果表明,所得片剂的体外释放符合一级动力学规律,释放曲 线经f2(相似因子)判断,与参比制剂相似。PalmerKJ,BrogdenRN.Gliclazide.Anupdate of its pharma-cological properties and therapeutic efficacy in non-insulin-dependent diabetes mellitus
.Drugs,1993,46(1):92-125.
B修伊特德巴罗切兹,P伍斯里奇,L马丁.在口服途径给药之后延长释放甲磺吡脲的骨架片.CN:1342068.2002-03-27.(CA 2000,132:241982)宁沈阳110016
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@潘卫三$沈阳药科大学药学院药剂系!辽宁沈阳110016格列齐特;;缓释片;;正交设计; ;体外释放选用两种黏度的羟丙甲纤维素为骨架材料和粘合剂,采用湿法制粒制备格列齐特缓释片 ;并与参比制剂比较体外释放行为。结果表明,所得片剂的体外释放符合一级动力学规律,释放曲 线经f2(相似因子)判断,与参比制剂相似。PalmerKJ,BrogdenRN.Gliclazide.Anupdate of its pharma-cological properties and therapeutic efficacy in non-insulin-dependent diabetes mellitus.Drugs,1993,46(1):92-125.
B修伊特德巴罗切兹,P伍斯里奇,L马丁.在口服途径给药之后延长释放甲磺吡脲的骨架片.CN:1342068.2002-03-27.(CA 2000,132:241982)
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