随着世界经济的发展和社会进步,人们对防病治病的需求日益增长,预计世界医药市场总经销额2010年达到6 000亿美元。我国新药研究与开发虽然有了一些基础,但与世界发达国家相比,创新药物的研究与 开发还处于落后状态,因而新药研究应以开发那些结构类型已知、疗效优于或近于现有同类产品的 药物作为主攻方向<1。>。Internet网上药学资源的开发利用<卜。>以及前药原理‘ 。’和“me—too”药‘7’等都为新药设计提供了便利。生物电子等排原理是将药物分子结 构中的某些原子或基团,用其外层电子总数相等(同价)或在体积、形状、构象、电子分布、脂水 分配系数pKa,化学反应性(包括代谢相似性)和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子 或基团进行替换,而所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物,因而具有投资少、风险小、成 功率高的特点。在新药研究中占有重要地位,尤其适合我国制药工业中现有的实际情况。生物电子 等排原理为设计新药提供了一条相当有实用价值的研究途径,并取得了一定的成效。为推动我国新药研究工作的发展,现将有关生物电子等排原理在新药设计中的应用按照生物电子等排发展衍化过程综述如下。1经典的生物电子等排体的新药设计 经典的生物电子等排体为按氢化物取代规律形成的等排体,可分为:一价、二价、三价、四价及环内等价等五种类型。 应用经典的电子等排体进行新药设计,所第3期王淑月等生物电子等排原理在新药设计中的应用得化 合物的生物活性,可保留、加强、减弱或产生拮抗作用,但周期表中同一主族元素互换,通常药理作用相同,药效强度不同。1.1一价电子等排体的新药设计 1) F,Cl,Br,I互换以后,产生的化合物作用相同,活性相似或增强。如苯海拉明为抗过敏药,分子中一个苯环上对位H被卤素(X)替代以后,其抗过敏作用随原子量增加而增加。 2)苯并二吡咯类抗生素Duocarmycin(DUM)为抗肿瘤抗生素,其B。和C,异构体 ,仅为氯(C1)和溴(Br)的区别,二者都有较好的抗肿瘤活性,均已开发为抗肿瘤新药<8>。3)OH与SH互换次黄嘌呤为肌体正常代谢物,参与体内代谢和蛋白质的合成,其Ce0H为代谢 中要除去的基团,SH代替C。OH,成为C。巯基嘌呤后,产生拮抗作用,为抗癌药物,有抗白血病等作用。1.2二价电子等排体的新药设计二价电子等排体键角及空间分布相似,但疏水性相差较大,互相替代后生物活性常发生 0 If一定变化,如酯和酰胺(一c_一O和 O lI—C-一N),在酯化合物中,C一0～C键的旋转受到共轭和脂烃取代基的影响,脂肪族酯以顺式占优势;酰胺亦处于类似平面结构,占优势的构型也是顺式<引。因此含有相似结构组份的O O 0 0一C一0和一c_一N具有相似的生理活性,如普鲁卡因和普鲁卡因酰胺,都具有局麻作用,但前 者活性强;这是因为酯羰基碳原子上的电子云密度最低,与受体产生偶极吸引而产生药效。普鲁卡 因酰胺中芳氨基的共轭效应被酰胺的共轭所抵消,C—O的偶极矩减小,活性较弱;又由于C=O 偶极矩减小,还导致药效变化。普鲁卡因酰胺具有改善心律失常的作用而成为抗心律失常药物;另外普鲁卡因酰胺不受酯酶催化水解而稳定性增加,故普鲁卡因酰胺可以口服给药,维持时间为3h,而普鲁卡因注射给药维持时间为30～45 min。1.3三价电子等排体的新物设计 应用最多的为一N=与一CH=的互换,且环内居多。 1)吲哚美辛具有极好的抗炎作用,但有严重的胃肠道副反应,一N=C用一C=C替换,其5一O CH。用F替换,将一Cl用CH。SO一取代得舒林酸,有极强的抗炎活性。F原子增强药效, CH。SO一增加溶解度,改善药物动力学性质,抗炎活性显著。CH。SO也由于S’一O一键 的形成构成一个手性中心,舒林酸是一个D和L型的消旋体混合物,二者有等同的活性。CH3H2COOHH:C00H2)选择性磷酸二酯酶IV抑制剂(PDB4),4一甲氧基一3一环己基一苯甲胺,(IC5。= 2.6肛mol/L)将与氨基相连的苯基用电子等排体吡啶取代形成2,6一二氯吡啶一4一胺 。有较好的治疗哮喘的作用,活性增强1倍以上(ICso=1弘mol/L)现正处于临床试验阶段<1叫。1.4四价及环与非环等排体的新药设计1)甲丙氨酯具有镇静、催眠、抗惊厥和中枢 l性肌松作用,广泛用作镇静催眠药,将一p I I用其电子等排体一Si一替换形成的化合物药 l理活性大小与甲丙氨酯相似。 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 I f C(CH202CNH2)2 SiCH202(NH2)2 l I CH。 CH2甲丙氨酯 2)Dyphylline作用与氨茶碱相同,具有扩张支气管、扩张冠脉及强心利尿作用,在胃液 中较稳定,对胃肠道刺激性较小,口服耐受性和吸收均较好,可服用较大剂量以达到较好的平喘效 果,其毒性比氨茶碱小,对心脏的不良反应及肌注时疼痛感均比后者轻。其环状化合物Doxofylline<,-’用于支气管哮喘及其他伴支气管痉挛的肺部疾病。二者均已在临床应用。2非经典生物电子等排体的新药设计 非经典的电子等排体不仅包括经典生物电子等排体以外具有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体 ,还包括疏水性、电性和空间效应等重要参数相近,并有相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体。因此这类等排队体涉及的范围相当广泛。2.1基团反转等排体的新药设计1)一COR与ROC一基团,都是酯,且有相似的疏水性,在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情 况下,这两种酯的空间效应和电性效应亦较近似,所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。镇 痛药盐酸哌替啶是哌啶羧酸的酯,而安那度尔是哌啶醇的酯,两者具有相似的流解度,药理作用相同。但后者镇痛作用比前者增强了15倍。O O I} / \ Il 2)R—e～N 与 N一卜R基团都是 \ /酰胺,二者有相似的疏水性、空间效应和电性效应,有相似的药理活性。如利多卡因和普鲁卡因均为局麻药,二者之间的结构关系是通过酰胺基团的反转而实现的。2.2 pKa值相近的电子等排体的新药设计 羧基的pKa值4.2～4.4与四氮唑pKa值4.9相近,二者互换产生相似或相抵抗的药理作 用。如烟酸为降血脂药,主要作用是降低血中甘油三脂的含量,将其羧基用四氮唑取代后降低血中 胆固醇作用增加三倍,副作用减轻。羧苄西林钠为耐酸、耐酶、广谱半合成青霉素,但不能口服给 药,这是由于在胃酸环境下羧基不稳定,易发生脱羧反应而失效。用四氮唑取代该羧基,使药效增强,具有高效广谱抗菌活性。3结 语 生物电子等排原理广泛应用于新药设计当中。在深入研究已知药物或酶的底物的物理化学、生物学、 作用机理、构效关系等基础上,先确定药物结构的哪些因素对生物活性起主导作用,然后选择不同 取代基。如:药物分子以pKa影响药效,则选择pKa相近的等排体进行替换;电性效应为主导 影响药效,可选择等电性生物电子等排体替换;如果在电性效应、立体效应及疏水性同时影响药效 ,则选三者兼顾,三方面均近似的等排体替换。用生物电子等排体对已知药物进行修饰后虽然已达 到了预定改造的目的,但这种局部结构的修饰往往使整个分子的性质发生改变,此时可在该分子的 其他部位引入适当基团,进行再修饰,以补偿或调整这种非期望的变化,一般都能获得较好活性。生物电子等排原理在新药设计中的应用@王淑月$河北医科大学药学院!河北石家庄 050017
@王洪亮$河北医科大学药学院!河北 石家庄 050017
@钮敏$石家庄制药集团!河北 石家庄 050051新药设计;;结构改造;;生物电子等排探索生物电子等排原理在新药研究中应用的规 律,推动新药研究的进展;通过查阅文献资料,阐述生物电子等排的定义及各类生物电子等排的特 点、使用范围、典型事例;表明生物电子等排既有外层电子总数相等的原子或基因的替换,也有在 体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、pKa、化学反应性(包括代谢相似性)和氢键成 键能力等重要参数上存在相似性的原子或基团的替换,是对已知药物的结构改造或结构修饰;所产 生新化合物优于、近于或拮抗原来药物的作用,具有成功率高、风险小、投资少的特点,在新药研究中占有重要的地位。应用生物电子等排体进行新药设计,尤其适合我国制药工业现有的实际情况。<1>曾衍森.我国新药研究值得商榷的四个问题
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