双氯芬酸钠(dielofenaC Sodium)属第2代强效非街体抗炎药。通过抑制体内环氧化酶而抑制花生四烯酸的合成,从而 起到抗风湿、消炎:、止痛和解热作用川,比叫噪美辛强2一2.5倍,比阿司匹林强26-50 倍屯川。临床上常用于类风湿性关节炎、肌健炎、骨关节炎、滑囊炎及其他关节或关节周围疾患的 消炎及镇痛。微丸剂型具有以下特点<3j:服用后可广泛、均匀地分布在胃肠道内,由于剂量倾 出分散化,药物在胃肠道表面分布面积增大,使药物生物利用度提高而减少或消除刺激性药物对胃 肠道的刺激。本文应用RP~HPIJC法测定了8名健康男性志愿者口服双氯芬酸钠微丸后体内的血药浓度,以研究其在人体内的药动学。1仪器与试药双氯芬酸钠微丸(沈阳军区总医院自制,批号0204巧);地西洋(中国药品生物制品鉴定所); 甲醇(色谱纯,夭津四友生物医学技术有限公司);乙睛(色谱纯,美国Fishe:Seien tific);乙酸钠(分析纯,沈阳医药公司化玻站);其他试剂均为分析纯;水溶剂均以3次蒸馏水配制。Wate二501型高效液相色谱仪,486型紫外检测,SCnoo型色谱工作站(北京化工学院)。2方法2 .1色谱条件盯C18色谱柱(刀〕~x 4.6~,10哪,大连化学物理研究所),q:保护柱(4~x4~,10拼m,大连化学物理研 究所),流动相:甲醇一醋酸钠缓冲液(0.025mol·mL一‘,pH二3.6)=64: 36(V/V),检测波长278nTn,内标地西伴,流速lmL·面n一’,柱温:室温,进 样量20拼Lo2.2标准溶液的配制精密称取双氯芬酸钠对照品适量,加流动相溶解,配制成2 0峪·mL一’的双氯芬酸钠贮备液。精密称取地西浮适量,加流动相溶解,配制成8咫·mL一‘的内标溶液。精密吸取一定量的双氯芬酸钠贮备液于10mL容量瓶中,用流动相稀释,配制成浓度为0.2,0.5,1.0,3.0,6.0,9.0, 12.0,巧.0胖g·mI.一’的双氯芬酸钠标准溶液。2.3血样处理在10月止具塞刻度离心管中加人1耐“空白人血浆,100,止内标液(8肥·tnL一‘)和ZmL乙睛,振荡2min,离心(3以洲〕:·而n一’)一0 min。取上清液2耐J,置于尖底离心管中,50℃水浴空气流下吹干。残渣用100拼L流动相溶解,再于涡旋混合器上振荡2 han,进样20群Lo2.4方法的专属性在给定的色谱条件下,空白血浆、空白加样血浆及实测血浆色谱图,见图l。口rnin B 图1血浆中双氧芬酸钠的色谱图 Fig IC灿,matogran巧of dic lofenac“日ium in Plasn班A:blank plasma;B:blaJlk plasma+diclofenac刘ium;C:段ul,刃e;l:di-遗叹epanl; 2:dielofenae,xlium2.5标准曲线的绘制于空白血浆中加入双氯芬酸钠标准溶液100拌L后,使其浓度分别为0.02,0.05,0.10,0.30,0.60,0.90,1.20, 1.50拜g·mL一‘,并分别加人100拼L内标液(8滩·mL一‘),按“血样处一·曰三 切二\。理’项操作。以样品浓度(雌·mL一‘)为横坐标,样品与内标色谱峰面积比值为纵坐标进行线性回归,方程为:Y二2.3676X一0.仪旧6,;=0.9997。表明双氯芬酸钠在0.02一1 .50略·mL一‘范围内线性关系良好。2.6方法回收率试验精密量取空白人血浆1戚,加入双氯芬酸钠标准液,配成低(0.05邓·顽一‘)、中(0 .30滩·mL一’)、高(l .20咫·mL一’)浓度的标准血浆各5批,按“血样处理”项操作测定色谱峰,代入标准曲线计算血药浓度,并与加人的实际浓度比较,以得方法回收率。结果见表1。 表1回收率、精密度试验结果 Tal〕1 Res川tof概。说口朋dPrec贻ionex弹巧meni (。=5) Add司e朋〔:entr一Found eoncen飞r- ReC阴e尽RSD/% ati耐鸿·而一’ati耐鸿·mL一’/%lnt。一das Intra一d即图2健康志愿者单剂最口服双氯芬酸钠微丸(75mg)后平 均药一时曲线Fig 2 h4ean PI~。.比mn币on-物meP均份e健die】Olrenae印山un、in he习thy vo】untee巧斌era由心e on日a山拍而以份tlonof山dofenacSO山Um碑】lets(75mg),︸41 …,.孟勺月门j1n勺20 …7气20 .050 .301.加0 .0520 .3081 .2721以.0102.7100.1表2健康志愿者单剂量口服双氛芬酸钠微丸后《75mg)的 药动学参数Tab 2 Phanl班cok的e柱c侧叮田11eters of diclofenacso山山n ins h回山yvol明t耽“anera幼叼e oral adi俪川威ra柱onof didofenacSO山um peU出(75 11唱)2.7精密度试验准确配制低(0.05陀·mL一’)、中(0 .30滩·tnL一’)、高(l .20拜g’mL一‘)3个浓度的血样,同日内处理测定5批,计算日内RSD;隔日测定l批, 连续5批,计算日间RSD。结果见表1。2.8健康受试者体内药动学2.8.1试验对象男性 健康志愿者8人,年龄(23*1.6)a,体重(62士6.6)kg,经体检证实心、肺、肝 、肾、胃肠功能及血象化验正常。不嗜烟、酒。所有志愿者在受试前Zwk及受试期间禁止服用其 他药物。试验前受试者了解药物作用和试验目的,并签署知情同意书。2.8.2试验方案每位受 试者均于清晨进食统一早餐,餐后3h在医师监督下一次口服双氯芬酸钠微丸1粒(相当双氯芬酸钠75mg),用ZoomL温开水送下,服药后3h统一进餐。于服药后O,0.167,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,5,7,10,抖h从上肢静脉取血srnL(肝素抗凝),3(众)r·min一‘离心10 min,分离上层血浆,置于一4℃冰箱保存备用。2.9统计学处理应用3P87程序软件对所测 得的双氯芬酸钠药一时曲线分别进行单隔室及双隔室模型拟合,根据残差平方和SUM,AIC(Akacke’51司br-mationcriterion)和:2(拟合值与实测值相关系数)进行综合比较,结果受试者服用双氯芬酸钠后的药一时曲线见图2。主要药动学参数见表2。 】、r田1曰eT~/咫·mL一l~/hAUC/h·咫.mLKe/h一、 义士S1 .031土0.3162 .630土0.5204.叫5士1.加10 .324土0.154P洲】leterKa/h一1t甲hTI月‘/hT,左K.才h X士占1 .256士1.1720 .1 14士0.《炎协0 .918土0.翻72 .621士1.1953讨论 据文献〔1」报道,双氛芬酸钠的RP~HPLC法测定选用乙睛作为流动相,由于乙睛成本较高, 本文选用甲醇和醋酸钠缓冲液配制流动相,试剂简单,经济易得,且获得了较好的保留时间、峰形 和分离度。通过改变醋酸钠缓冲液的pH值和甲醇比例,观察双氯芬酸钠与内标及血浆中杂质分离 的情况,确定以o.O25mo卜mL一’的醋酸钠缓冲液(pH二3.6):甲醇(36:64,V/V)为流动相的结果最好。本试验也考察了乙睛、甲醇、磷酸为沉淀剂,乙醚、二氯甲烷、正己烷、异丙醇为提取溶剂等多种样 品处理方法。选择乙睛沉淀蛋白离心后上清液直接吹干后溶解进样方法最为简便,且杂质干扰小,提取率高,重现性好,能满足药学研究的需要氏61。从拟合结果判断健康人口服双氯芬酸钠微丸后体内过程符合一室模型,给药后药物均匀分布在整个房室(对单一器官的损害作用小),时滞短(0.114h),迅速达到治疗浓度,平均。~为1.030滩·mL一’,‘~为2.603h,随即药物以一定速率在体内迅速排泄或代谢,其消除半衰期为2 .621h。双氯芬酸钠药动学参数均值标准差较大,提示临床给药后个体差异较大,可个体化给药。双氯芬酸钠微丸人体内药动学@郭涛$沈阳军区总医院药剂科!沈阳 110016
@郑春丽$沈阳药科大学!硕士研究生
@李慧颖$大连医科大学临床药学院!97级实习生双氯芬酸钠;;微丸;;高效液相色谱法;;药 动学目的:研究双氯芬酸钠微丸在人体内的药动学。方法:8名健康志愿者单剂量口服双氯芬酸钠 微丸。以地西泮为内标,采用RP-HPLC法测定给药后不同时间点双氯芬酸钠的血药浓度。应 用3P87程序软件计算药动学参数。结果:双氯芬酸钠浓度在0.02～1.50μg·mL~(-1)范围内线性关系良好(r=0.9997)。方法回收率为102.3%;日内RSD为2.0%～7.9%,日间RSD为3.1%～1 1.2%;AUC_(0→∞)为(4.445±1.201)h·μg·mL~(-1);c_ (max)为(1.031±0.346)μg·mL~(-1);t_(max)为(2.63 0±0.520)h。结论:双氯芬酸钠微丸在人体内药动学过程符合一室开放模型,本研究可为双氯芬酸钠微丸的临床应用提供药动学参数。<1>鲁莹,蒋雪涛,曾仁杰,等.双氯芬酸钠入体内的药代动力学
.第二军医大学学报,2001,22(4) :364．
<2> 陈新谦,金有豫.新编药物学.第14版.北京:人民卫生出版社,1997． 158．
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