古往今来,历代医药学家都非常重视对中药的研究,而对中药毒性的探索始终占有其重要一席。要想 对中药毒性有更深刻的认识,解决充分发挥有毒中药疗效和最大限度地降低毒副反应这一对矛盾, 并最终加快中药现代化和国际化进程,需要我们在总结前人用毒、防毒、治毒宝贵经验的基础上, 走出对毒性中药的认识误区,并运用现代药理学、毒理学知识,通过先进的实验手段去找出有毒中药的有效成分和毒性成分,剖析毒性中药的作用机理。一、中药毒性研究的理论渊源1.古人对中药毒性的认识由来已久,从某种意义上说,中药学的发展史也是中药毒性的认识史。 西汉以前是以“毒药”作为一切药物的总称。《周礼天官》:“医师聚毒药以供医事”,这里的“毒 ”实际指中药的偏性,充分反映了中医“以偏纠偏”的用药思想,反映出当时对药物的治疗作用和毒副作用还不能很好的把握,故笼统称为“毒药”。2.随着古人对中药的长期应用,对中药毒性的认识也逐步深入。 东汉时代,第一部药学专著2003第五卷第三期*vols No.3《神农本草经》首先提出有毒、无毒概念,并将其作为三品分类标准,指出下品“多毒,不 可久服”并提出“相畏、相杀”的配伍制毒理论,及“若用毒物治病,先起如黍,病去即止,不去 倍之”的用量原则,为后世中药毒性理论的建立奠定了基础,但这时的三品分类中所谓的”毒”的含义仍笼统而模糊。之后的各代医家对中药毒性理论皆有颇多建树。毒性的大小从《吴普本草》的大毒、有毒的二级定量 分级,到梁·陶弘景《本草经集注》中的大毒、有毒、小毒的三级定量分级,直至陈藏器《本草拾遗》的大毒,有毒,小毒和微毒的四级定量分级。随着毒性中药的数量不断增多,中药毒性的定量、分级也逐步具体化,在有毒中药的应用,解救中药中毒的有效方法、炮制减毒等许多方面古代医家为我们积累了宝贵的经验。 中医素有每起沉病必“以毒攻毒”之说,早在《淮南子》中便有记载:“天雄,乌咏最凶毒,但良医以活人”,历代医家利用毒性中药组方救治疑难重症的医案举不胜举。 《伤寒杂病论》中用大豆煮汁及盐汁服用解乌头中毒;芦根煮汁服用,解食喉姨鱼(即河豚)中毒。 陶弘景《本草经集注》中以黄连汁、大豆汁、生霍汁、葛蒲汁、寒水石煮汁解巴豆毒;以生姜汁煮干姜汁解半夏毒等等,这些解救中药中毒的有效方法有些至今仍有很高的临床应用价值。而明代医药家李时珍在《本草纲目》中对中药毒性作了最系统的总结。其草部专列毒草类,并对其采 集、炮制、服用方法及中毒解救等进行详尽论述。现已证明其记载与现代药理和临床实际基本相符
。3.近年来,结合中药药理和毒理学研究,对中药毒性的认识更加深入具体 《中药大辞典》将药物毒性的大小分为剧毒、大毒、有毒、小毒、微毒五级,为最详细的中药毒性分级方法,中药理论工作者将中药“毒”的含义概括为三个方面: (l)本身具有一定毒性的中药,如乌头、马钱子等,现已探明乌头碱对心脏有很强的毒性作用,而马钱子所含番木鳖碱则兴奋中枢神经,过量引起呼吸肌痉挛而致死亡。 (2)历代皆言无毒之品,但在单味使用过程中,或提纯成单体经其它途径给药时,呈现出明显毒性 反应,如甘草、黄连等。甘草是最常用的中药之一,而国外学者曾先后报导长期服用甘草或甘草甜 素可引起假性醛固酮增多症,黄连及其成分小璧碱则被人认为会造成新生儿葡萄糖一6一磷酸脱氢酶(G一6一PD)缺乏,会引起严重的新生儿溶血性黄疽而禁用<2>。(3)机体在不同机能状态下,由于药物的不当使用引起的损伤,即所谓“疮家不可发汗”,“虚邪之体忌用下法”。二、对中药毒性的认识误区 传统中药在中国发展几千年,其悠久历史佐证了其疗效的独特性且具有强大的生命力。历代医家及现 代医疗工作者多通过炮制和配伍降低有毒中药的毒性,从而使临床发生毒性反应的机会大大减少, 以至于给人们造成了中药及其制剂”有病治病、无病健身、安全可靠”的误解。当脱离了中药传统 的制备方法、剂型、剂量、服法时,中药“药害”事件就会层出不穷。至使一部分人对中药毒性的认识从一极端走向另一个极端。中药的毒性有别于西药的化学纯品毒。中药的成分复杂,所含的成分很难全部分析清楚,各种成份之 间相互作用,相互制约,进人到人体后作用于多种靶器官,其药效和毒性的表现不能简单地从某一 个或几个已知成分的含量来判断。而国际上往往因为中药中的某一成份的毒性作用而将含毒成分的 中药及组方全盘否定。例如,含有有毒金属的药物(汞、砷等)在中药处方中应用较广泛,如果以 国际重金属总含量为标准来评判中药的毒性,许多具有独特疗效的有效方剂将被禁止使用。20世 纪70年代,国外学者报道,大黄中含有致癌的成分。随后,有些欧洲国家对大黄采取了限制使用,美国FDA也禁止使用大黄作为药用成分lz>o由此可见,要使传统中药逐46〔Wo而Scic二。山心Technol。爵/Mo山rn众at动n ofTr之zdi痴耐Chi、肥Medioine理切d习ateria Medic司步现代化、国际化,必须将现代先进科学技术知识,现代药理学和毒理学知识与传统的 中医学理论知识和实践经验有机地结合起来,并建立一套与国际接轨的中药安全性评价标准。三、中药毒性的实验研究概论近年来,许多药学工作者对中草药的毒性进行了大量的实验研究特别是扩展了单味中药毒性机制研究 的深度和广度。如对关木通肾毒机制的实验研究日,在动物模型上确认大量短期服用关木通及其复 方均出现肾毒性,并呈现急性肾小管上皮细胞损伤为主而并伴肾间质纤维化的组织病理学特点;证 实关木通真正的肾毒性成分还有其固有的和体内代谢生成的马兜铃内酞胺,其作用位点并非局限于 肾小管上皮细胞,至少还有肾间质成纤维细胞,该细胞生长受显著抑制的现象与慢性马兜铃酸肾病 寡细胞性肾间质纤维化的病理特点相一致。又如对附子毒效关系的实验研究<4>,指出附子所含 双醋型二枯生物碱,既是毒性成分,也应是有效成分。提示附子的炮制不但要考虑减毒,更应重视 存效。再如对黄蔑水提物中微量铅的试验研究阎,证实黄蔑样品中虽含有超过食品卫生标准允许限 量的微量铅,但急性毒试验结果表明,该黄茂水提物属实际无毒;小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验 结果为阴性,表明无致突变性作用,为临床安全用药提供了客观的科学依据。药学工作者还对含毒中药进行毒理分析,依不同的毒性成分分类为网:含生物碱类、含昔类、含毒蛋白类、含枯及内醋类、含金属元素类。从文献报道中可以看出,目前研究中实验类型主要集中在急性毒性实验、亚急性毒性实验和长期毒性 实验上,指标的选择主要集中在组织形态学的改变及生化指标检测等方面,还不能从更深层次加以 探讨,但在药物毒性作用机理方面,及利用中药自身特色减毒、抑毒的研究上已有一些可喜的探索 ,如对朱砂研究,毒理学已证明朱砂对肾损伤的机理主要为血浆中的汞离子与血清白蛋白结合,形 成汞离子白蛋白复合物,复合物中的汞以3种形式进人肾细胞;白血浆中谷胧甘肤(GSH)、半 胧氨酸(CYS)交换形成小分子复合物被转运到肾细胞内阴;与肾细胞膜上的含基的蛋白交换进 入肾细胞内及通过细胞吞胞作用进人肾细胞内,这无疑为中药毒理学发展开辟了道路。另外,中医 理论中药物配伍减毒增效作用已为部分实验所证明,如对黄药子配证当归进行急性毒性实验和肝肾 毒性实验l8>,结果表明配伍可明显减轻黄药子对肝组织损害程度,并且对肾脏损害也有一定的 缓解作用。附子配伍木通与现代实验研究凹也表明附子配伍一定量的木通,可明显降低附子的毒性 ,并在一定范围内,随着木通剂量增加,附子毒性相应降低,且发现附子、木通各单煎、混合或混煎后,其乌头生物碱含量明显下降;从增强附子祛风湿止痹痛的疗效来看,二者相伍亦有重要意义。今后研究工作的重点应放在探明中药的多种毒性成份和分析其毒性作用机理上,那么我们是否可以借 助近年来逐渐发展起来的中药血清药理学方法进行中药的毒理学研究呢?也许可以为中药毒性的多成份,多靶器官的研究开辟新路,觅到捷径。四、结语毒性中药的发展和应用已有几千年的历史,但就其发展速度来看,都是缓慢的,目前,深人、细致、 科学的研究并未深人开展,我们应在继承前人用毒、防毒、抑毒宝贵经验基础上,对中药毒性的研 究思路进行深入思考,并结合现代药理学、毒理学知识变革研究的技术和手段,走出现代中药毒理研究的新路。中药毒性理论及研究进展@刘树民$黑龙江中医药大学!哈尔滨150040
@罗明媚$黑龙江中医药大学!哈尔滨 150040
@李玉洁$黑龙江中医药大学!哈尔滨 150040中药毒性;;理论渊源;;实验研究对于中药毒性的深入研究和正确认识,解决既充分 发挥有毒中药疗效,又能最大限度地降低毒副反应的矛盾,建立一套完整的国际中药安全评价标准 ,是加快中药现代化国际化进程的重要任务。本文概要地回顾了毒性中药研究历史和研究方法,提 出要在总结前人宝贵经验的基础上,走出毒性中药的认识误区,运用现代药理学、毒理学知识,通过先进的实验手段进行中药毒理学研究。1梁久荣,高学敏.中药毒性的认识史纵观.北京中医学院学报,1992,15(5) :38～40．
2～3 梁爱华,周钟鸣.中药安全性评价研究在中药现代化战略中的重要地位.《世纪之交的中医药学术发展战略思考》,(第三届全国中青年中医药学信息发展战略研讨会)1999． 10．
4 马红梅,张伯礼,徐宗佩等.关木通肾毒性机制的实验研究.中药新药与临床药理,2001,12(6) :404～406．
5 张为亮,徐楚江,扬明等.附子毒效关系机制的实验研究.广西中医药,1997,6(3) 43～44．
6 谷鸣,叶晓川,吴巍等.黄芪水提物中微量铅对小鼠急性毒性和骨髓嗜多染红细胞微检试验的影响.中国医院药学杂志,2002,22(9) .
7 胡志祥,肖金莲.含毒中
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