三氯生 (triclosan ,1) ,化学名 2 ,4 ,4’ 三氯 2’ 羟基二苯醚 ,对革兰阳性菌及大部分阴性菌均有作用 ,对真菌也有一定效果 ,可用于手及创口消毒 ,手术、注射和静脉穿刺前皮肤消毒 ,也可用于牙周炎及牙龈炎的预防和治疗及痤疮的治疗等<1> 。 Geigy<2 > 以 3,4 二氯硝基苯为原料与 4 氯 2 甲氧基苯酚钠经Williamson反应制得 2 ,4’ 二氯 4 硝基 2’ 甲氧基二苯醚 ,还原硝基后再经重氮化 ,Sandmeyer反应 ,得 2 ,4 ,4’ 三氯 2’ 甲氧基二苯醚 ,脱甲基得产物三氯生。本法步骤较长 ,原料 4 氯 2 甲氧基苯酚难以直接购得。另有文献<3 > 报道 ,以 4 氯 2 异丙基苯酚为原料 ,在碱性条件下与 2 ,4 二氯溴苯反应制得异丙基取代的二苯醚 ,氧化制得的二苯醚 ,得到过氧化物 (—CMe2 OOH) ,再经酸化水解得产物 1。本法虽收率较高 (文献<3 > 三步总收率 6 0 %左右 ) ,但原料需通过另外途径制备 ,难以直接购得 ,另外由于产生过氧化物 ,对反应设备亦有一定要求。我们以对二氯苯为原料 ,硝化后制得 2 ,5 二氯硝基苯( 2 ) ,再与 2 ,4 二氯苯酚盐 ( 3)反应得 2 ,4 ,4’ 三氯 2’ 硝基二苯醚 ( 4 ) ,还原后再经重氮化 ,水解 ,得产物 1,以 2 ,5 二氯硝基苯计 ,总收率 4 5 .83%。与上述文献方法相比 ,本法原料易得 ,操作简单 ,适合于工业化生产。 在合成化合物 4时 ,我们采用将 2与 3在熔融状态下直接反应的方法 ,方便地得到了产物 4。我们发现 ,无论采用钠盐或钾盐 ,反应均可完成 ,两者收率相当。但由于钠盐熔点高于钾盐 ,故用钠盐与 2发生亲核取代反应时 ,应将 3逐步加入到熔融的 2中反应方可顺利完成 ,否则 ,反应温度升高 ,收率下降。在将硝基物 ( 4 )还原为胺时 ,由于胺易氧化且熔点较低 ,因此 ,我们将产物胺转变成硫酸盐 ( 5 )直接用于下一步反应。由于胺及铵盐 ( 5 )在酸性水溶液中溶解度不佳 ,难以在水中完成重氮化反应。我们参照文献<4> ,以乙醇为溶剂 ,亚硝酸酯为重氮化试剂进行重氮化反应 ,得到较理想的结果。重氮盐 ( 6 )的水解在较高温度 ( 16 0～ 170℃ )下进行 ,结果除得到产物三氯生外 ,还得到少量的白色针状结晶。我们分析认为 ,该结晶状副产物为 1,3,6 三氯二苯并呋喃 ( 7) <5> ,这是由于重氮盐在反应条件下脱N2 形成自由基 ,自由基再与另一苯环发生反应 ,结果形成了稳定的二苯并呋喃衍生物结构。实验部分熔点用B形管测定 ,温度计未校正 ;IR谱用Nicoletim pact 4 10红外光谱仪测定 ,KBr压片 ;1H NMR谱用BRUK ERDRX 5 0 0核磁共振仪测定 ,TMS内标 ;MS用FinniganFTMS 2 0 0 0型质谱仪测定 2 ,5
二氯硝基苯 ( 2 )6 5 %HNO3 ( 2 0mL) ,搅拌下加入 98%H2 SO4( 2 0mL) ,控制反应温度在 5 0～ 6 0℃分批加入对二氯苯 ( 2 0g ,0 .136mol) ,加完后搅拌 2 0min ,将反应液倒入冰水 ( 2 0 0mL)中 ,搅拌 ,静置 ,抽滤 ,烘干 ,得淡黄绿色固体 2 ( 2 5 .0 g ,97% ) ,mp :5 4～5 6℃ (文献<6> mp :5 6℃ )。2 2 ,4 ,4’ 三氯 2’ 硝基二苯醚 ( 4 )反应瓶内加入KOH ( 7.3g ,0 .13mol)及 2 ,4 二氯苯酚( 2 1g ,0 .13mol) ,加热至熔融 ,加入 2 ( 2 5 g ,0 .13mol)升温至16 0～ 170℃反应 2h ,冷却至室温 ,加入 1N NaOH( 5 0mL) ,搅拌至出现棕色固体 ,抽滤 ,干燥 ,95 %乙醇重结晶 ,得淡黄色片状结晶 ( 35 .0 g ,84 .5 % ) ,mp :84～ 86℃。IR (KBr)υ(cm-1) :30 89,15 2 9,14 71,1344 ,12 5 9,816 ,80 6 ;1H NMR(CDCl3 )δ :6 .75～ 7.82 (m ,6H ,Ar H)。3 2 ,4 ,4’ 三氯 2’ 氨基二苯醚硫酸盐 ( 5 )反应瓶内加入水 ( 4 0mL) ,冰醋酸 ( 2mL ) ,铁粉 ( 2 0 g ,0 .35 7mol) ,加热回流 10min ,冷却至室温 ,加入 4 ( 2 0 g ,0 .0 6 3mol) ,回流 4 0min ,冷却 ,加入乙醚 ( 4 0mL) ,抽滤 ,滤液分液 ,水层用乙醚 ( 10mL× 2 )提取 ,合并有机层 ,加入 3NH2 SO4( 2 5mL) ,搅拌 ,抽滤 ,干燥 ,得白色固体 ( 19.8g ,84 .6 % ) ,mp :135～ 138℃。IR (KBr)ν(cm-1) :3388,16 2 6 ,14 88,14 71,12 6 3,1184 ,10 6 8,885 ,84 9。4 三氯生 ( 1)95 %乙醇 ( 2 0 0mL) ,5 ( 4 0 .0 g ,0 .10 7mol)置反应瓶中 ,冷却至 5℃以下 ,搅拌下滴加亚硝酸正戊酯 ( 14 .3mL ,0 .11mol) ,继续搅拌反应 0 .5h ,加入乙醚 ( 2 0 0mL) ,静置至固体析出 ,抽滤 ,得白色重氮盐 6。将 6缓慢加入到 96 %H2 SO4( 2 0 0mL)中 ,加热至 16 0～170℃反应 4 0min ,冷却 ,分液 ,有机层加入 1mol/LNaOH( 2 0 0mL) ,抽滤 ,固体用环己烷重结晶 ,得白色针状结晶 ( 6 .0g) ,mp15 3～ 15 5℃ ,为副产物 7。IR (KBr)ν(cm-1) :30 89,15 74 ,14 6 7,14 2 6 ,1387,12 0 2 ,10 90 ,85 2 ,80 9;MS(m/z) :2 73.6 (M +H)。滤液加入 1mol/LHCl调节pH至 3,冷却 ,抽滤 ,得棕色固体 ,乙醚溶解固体 ,水洗 ,无水MgSO4干燥 ,回收乙醚 ,石油醚重结晶 ,得白色针状结晶 ( 2 0 .5 g ,6 6 .1% ) ,mp5 5～ 5 8℃(文献<7> mp :5 4～ 5 7.3℃ )。IR (KBr)ν(cm-1) :3388,16 2 6 ,14 72 ,1184 ;MS(m/z) :2 89.9(M+) ,2 91.0 (M +H) ;1H NMR(CDCl3 )δ:5 .6 5 (s,1H ,OH) ,6 .6 7～ 7.5 0 (m ,6H ,Ar H)。三氯生的合成@芦金荣$中国药科大学有机化学教研室!江苏南京210009
@周庆江$中国药科大学有机化学教研室!江苏南京210009
@莫莉蓉$中国药科大学有机化学教研室!江苏南京210009三氯生;;重氮化反应;;威廉姆逊反应;;桑德迈尔反应;;合成目的 合成三氯生,并进行工艺改进。方法 以对二氯苯和2,4 二氯苯酚为原料制得2 ,4 ,4’三氯 2’硝基二苯醚,再经还原、重氮化和水解制得三氯生。结果 经四步反应制得三氯生,反应总收率4 5 .83%。产物结构经红外光谱、核磁共振谱及质谱确证。结论 原料易得,工艺简单,适合工业化 生产<1>孙蕾,冯希平,刘艳珍,等.硫酸锌对口腔主要致龋菌生长的影响
.实用口腔医学杂志,2000(3):196.
<2>J.R .GeigyA .G .Preparationofhalogenated2 hydroxy diphenylethers.Neth,6401526.19640824(CA1965;63:p11431b).
<3>IharaChemicalIndustryCo.,Ltd.Substitutedp henols
.JapKokaiTokkyoKoho,59726.19810523(CA1981;95:132473c).
<4>王保仁.有机合成反应(下册).北京:科技出版社,1985:708.
<5>刑其毅,徐瑞秋,周政,等.基础有机化学(第二版).北京:高等教育出版社,1994:740.
<6>DavidR .Lide.CRCHandbookofChemistryandPhysics.74thedition.CRCPress,19931994:382.
<7>SusanBudavari.TheMerckIndex.vol13.ed13.Merckre searchlaboratoriesdivisionofMerck&Co.,Inc:Merck&Co.,Inc,2001:1721.6 .6 7～ 7.5 0 (m ,6H ,Ar H)。三氯生的合成@芦金荣$中国药科大学有机化学教研室!江苏南京210009
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@莫莉蓉$中国药科大学有机化学教研室!江苏南京210009三氯生;;重氮化反应;;威廉姆逊反应;;桑德迈尔反应;;合成目的 合成三氯生,并进行工艺改进。方法 以对二氯苯和2,4 二氯苯酚为原料制得2 ,4 ,4’三氯 2’硝基二苯醚,再经还原、重氮化和水解制得三氯生。结
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