近年来,随着膜片钳技术和分子生物学的发展,人们对磺脉类药物受体的研究更加深人。 对ATP敏感钾通道(K^TP)的研究表明,基因正常的情况下,基础状态下胰岛俘细胞有40% 的KATP通道是保持开放的,随血糖水平增高,日细胞内ATP/ADP比值升高,钾通道逐渐 关闭,胰岛素分泌增加。如图1所示,如果基因变异为杂合子,在基线状态下有更多的钾通道保持 开放,曲线右移,那么就需要更多的A仰才能达到同等的钾通道关闭的效果。如果基因变异为纯合 子,则基线状态下钾通道开放进一步增多,曲线进一步右移,需要使钾通道关闭的ATP也进一步增多。E23K耀ATP(卜mollL)1000八了P(pmo.IL) SchwansteeherC,et al .Dial犯tes,2002,51:875一879.圈1确服类受体(SURI)通道状态和ATP反应 促胰岛素分泌剂可以阻断K^TP,使曲线左移,减少钾通道对ATP的依赖,诱导胰岛素分泌。促 胰岛素分泌剂的共同特点为有较高的蛋白结合率,游离状态下的浓度通常只占血浆总浓度的1%一 5%,对SURI有很高的亲和力,与SURZA和ZB的亲和力低。SuRI主要位于胰岛p细 胞上,而suRZA主要位于心脏和骨骼肌上,SURZB主要位于平滑肌细胞上。在高血糖的情 况下胰岛月细胞钾通道关闭,以刺激胰岛素分泌,但如果心脏和平滑肌细胞上的钾通道关闭,就会失去扩张血管及缺血预适应(IPC)的作用。在IPC的动物模型中观察了格列毗嗓对心肌IPC的影响(图2)。所用格列毗嗓的浓度为药理学 浓度,能增加胰岛素分泌,同时可降低血糖。结果表明,格列毗嚓不会影响心肌预适应的效果。如 果先天没有短暂缺血的过程,而直接经受长时间缺血,则梗死面积会明显大于有IPC过程者。而 有IPC过程,无论给予安慰剂或格列毗嗓,梗死面积都明显较小。如果给予优降糖,则心肌IPC效果消失,梗死面积明显扩大。对优降糖的这种效应可通过优降糖结合试验来解释。5mg优降糖的血浆浓度就可以达到104拌岁L。磺脉类药物与SUR的结合力很强,优降糖与50 %SURZA和SURZB结合的血浆浓度仅为140滩儿,但已略高于口服smg优降糖的血浆浓度。所以服用优降糖后患者的血药浓度很高,可以与ZA和ZB受体结合产生副作用。 瑞易宁是格列毗嚓的控释制剂,能使药物在 24h以较低浓度持续释放,其血浆浓度为50一300 拼留L,恰恰是格列毗嗓的有效血药浓度;同时,由于 瑞易宁所刺激的胰岛素分泌与进餐有关,所以低血 糖发生率极低。 在瑞易宁疗效、安全性研究中,与安慰剂相比, 瑞易宁可使血糖大幅度下降,同时低血糖反应较少。 人们比较担心的向题是磺脉类药物会增加体重,但 在本研究中未发现瑞易宁可引起体重明显增加。 另外,临床中很多情况需要联合用药。英国前 瞻性糖尿病研究(UKPDs)表明,治疗3年时有50% 的患者需要联合用药,而治疗9年时,有75%的病 人需要联合用药。瑞易宁与二甲双肌联合用药的研 究表明,单用瑞易宁和二甲双肌治疗,血糖都有明显 下降,但联合用药后效果更好,血糖几乎接近目标 值,而且糖化血红蛋白可降低2.4%。同时还观察 了瑞易宁对一些非传统危险因素的影响。心血管的 非传统危险因素包括:血浆纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI)一1、纤维蛋白原、高半胧氨酸、C反应蛋白等。 以PAI一1为例,单用瑞易宁和二甲双肌使以I一1有明 显降低,联合用药使PAI一1进一步降低。因此,瑞易 宁除了能明显改善糖代谢外,对非传统意义上的危 险因素也有明显的改善作用。瑞易宁与阿卡波糖联 合治疗的研究表明,单用时,瑞易宁和阿卡波糖都取得了明显的降糖效果,瑞易宁的效果优于阿卡波糖;联合应用时,降糖效果进一步增加。 以往认为磺脉类药物会加快胰岛p细胞功能衰竭,但随着临床病例的不断出现,磺脉类药物能保存胰 岛日细胞功能的证据也越来越多。我们进行了格列毗嗓延长2型糖尿病病人缓解时间的研究,对病 人的生存分析结果表明,与安慰剂组和未治疗组相比,格列毗嗓治疗组有更多的病人仍然维持在缓 解状态。更多的资料表明,磺脉类药物不会加重胰岛日细胞衰竭,反而对保存胰岛p细胞功能有一定益处。综上所述,2型糖尿病是一个进展性疾病,主要由p细胞功能障碍和胰岛素分泌缺陷造成,许多病人 同时伴有胰岛素抵抗。胰岛素抵抗也受到很多因素影响,俘细胞功能缺陷随时间进展不断加重,但 也能被调节。胰岛素促分泌剂是调节氏细胞功能的一种非常重要的治疗方法。瑞易宁是格列毗嗓的 控释剂,有良好的药代动力学特性,疗效好,不影响心肌的IPC作用,同时不会增加体重,因此瑞易宁是2型糖尿病治疗的理想选择之一。(收稿日期二20()3一04一16) (本专栏由辉瑞公司供稿) 收购法玛西亚公司并成功地完成合并后,新的辉瑞公司将继续秉承“关爱生命,辉瑞使命八的承诺, 引领内分泌和糖尿病领域的治疗进展,把更多的医学信息和解决方案带给临床医生。瑞易宁受体研究及其临床意义@RochelleChaiken$辉瑞公司!高级医学总监 糖尿病研究组负责人<正> 近年来,随着膜片钳技术和分子生物学的发展,人们对磺脲类药物受体的研究更加深入。对ATP敏 感钾通道(K_(ATP))的研究表明,基因正常的情况下,基础状态下胰岛β细胞有40%的K_(ATP)通道是保持开放的,随血糖水平增高,β细胞内ATP/
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