1 959年Avery和Mead证实新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)为肺表面活性物质(PS)缺 乏所致,首次阐述了PS与疾病的关系,有关PS的研究取得了重大进展,并促使人们开始探索将外源性PS替代疗法用于新生儿RDS。1972年Robel’tsorl和Enhoming从兔肺制备PS,治疗早产兔RDS,能明显 改善兔肺的顺应性和病理变化,首次阐明外源性PS治疗动物RDS有效。1980年Fujiw ara等从牛肺制备PS,治疗10例新生儿RDS患儿,结果明显改善了患儿动脉血气分析和临 床表现,8例存活,PS替代疗法首次获得临床疗效。这一结果使PS研究进入新的时代,许多国 家竞相研制有关PS的新药,迄今已研制出10多种PS产品。大量多中心随机临床对照研究显示,外源性PS对新生儿RDS治疗具有显著疗效卜a。1985年,我国也将PS治疗新生儿RDS作为国家“七五”科技攻关项目,开展了多方面的研究<4>。2003 V01.24 No.7世界临床药物I堕室亘堡丝塑亟塑翌壅!室!! 根据来源不同,通常PS产品可分为4类。)))天然型PS 从猪肺、小牛肺灌洗液或肺匀浆中提取。●calfactant(1nfasu rf) 从小牛肺灌洗液中提取,由美国Forest公司研制,1999年在美国首次上市,用于预防和治疗新生儿R DS。●SF—Rl-1(AIveofactIbovacta rlt) 从牛肺灌洗液中提取,由德国勃林格殷格翰公司研制,1 987年开始试用于临床,1 990年在德国首次上市,用于婴儿呼吸窘迫症治疗。●poractant alfa(Curosu rf) 从猪肺匀浆中提取,由瑞典卡罗琳斯卡医院研制,意大利Chiesi制药公司生产。1 992年在意大利首次上市,现已在多个国家上市。)))改进型PS 在天然PS中按适当比例补充某些成分,如合成二棕榈酸卯磷脂(DPPC)和磷脂酰甘油(PG),以提高疗效。●su rfactant TA 从小牛肺匀浆中提取,补充适当比例的DPPC、三棕榈精及棕榈酸。1 987年首W@RLD CLINICAL DRUGS次在日本上市,用于新生儿RDS,之后分别由日本田边制药和美国雅培公司先后在多个国家推出。>))合成PS 为人工合成,主要特点是不合蛋白质。●pul rTlactant(ALEC) 为DPPC力口PG按7:3比{歹0酉己制。由英国剑桥大学研制,英国Britarlnia制药公司生产,有混悬剂和粉剂两种剂型。本品曾在1 994年上市用于新生儿RDS治疗,后撤出。目前有关其用于哮喘和手7阱甫助治疗正在加紧研究中。●COlfoscer‘lI palmitate 为人工合成的DPPC加十六烷醇及1 4丁酚醛按1 3.5:1.5:1比例配制而成。十六烷醇能促进DPPC的扩展。该药由英国葛兰素史克公司生 产,1989年美国FDA批准进入临床,1991年首次上市,现已在全球10多个国家和地区上市,用于新生儿RDS治疗。>))重组PS又称合威“天然型”P S。上述三类PS药物称为第一代PS产品,而重组PS为第二代产品。该类产品目前已试用于临床。●sinapuIfide(Su rfaxin,KL4一SIJflactanl,KL4) 最先由美国加州,Scr。ipps研究所研制,现由强生公司开发。根据SP.B分子结构,合成 类似SP—B的多肽,主要由赖氨酸(K)和亮氨酸(L)构成,共21个氨基酸残基,再与DPPC、PG和棕榈酸混合而成。剂量为每次133—200mg/kg。本品用于成人RDS以及新生儿RDS和胎粪吸入综合征等治疗目前处于…期临床研究。 根据国际临床应用及比较研究结果,天然型PS和改进型PS疗效肯定,起效快,对新生儿RDS的 疗效尤为明显,而合成PS和重组PS的疗效则相对差一些<5>。一般认为预防RDS可选用人工合成的PS,对已发生的RDS宜用天然型或改进型。l堕壅堕堡竺塑垦塑竺堡堕坌PS是由多种成分组成的复合物(表2),其中磷脂占90%,PS相关蛋白质(S P)占5%一10%,其他还有中性脂类和糖类。在磷脂中,
磷脂酰胆碱(PC)占60%～80%,
磷脂酰甘油(PG)占5%一10%,世界临床药物2003 V01.24 No.7W够RI.D CUNICAL:DR_13GS还包括磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇 胺(PE)等其他磷脂。肺表面活性物质相关蛋白质有4种,包括SP-A、SP-B、SP-C和SP-D,其中SP—B和SP-C是PS不可缺少的重要成分。)))
磷脂●磷脂酰胆碱PC是PS的主要功能性成分。PC以单分子层形式分┏━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ━━━━━┳━━━━━━━━━━━━━━━━━┓┃tXI堕■■l■酬j口嘲幽lr_■瞄宅剀-同┃;口仁丰j珥;一 ┃┣━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━━━┫┃ 成分 ┃ 百分比 ┃┣━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━╋━━━━━━━━━━━━━━━━━┫┃ 磷脂 ┃ 86% ┃┣━━━━━━━━━━━━━━━━┳━┳━┳━┳━╋━┳━┳━━━━━━━━━━━━━┫┃ t¨1lj毕膳酰习罂舛甏LF■¨。j ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃20% 0j ┃┣━━━━━━━━━━━━━━━━┻━╋━┻━┻━╋━┻━┻━━━━━━━━━━━━━┫┃ 饱和磷脂酰胆碱(DPPC ┃ ┃ 50% ┃┣━━━━━━━┳━━━━━━━━┳━╋━┳━┳━╋━━━┳━━━━━━┳━━━━┳━┫┃ 磷脂酰’ ┃甘油(PG) ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃8%j ┃ ┃ ┃┣━━━━━━━╋━━━━━━━━┻━┻━┻━┻━╋━━━┻━━━━━━┻━━━━┻━┫┃ 磷脂酰耶 ┃眉享(PI) ┃ 2% ┃┣━━━━━━━┻━━━━━━━━┳━┳━┳━┳━╋━┳━┳━━━━━━┳━━━━┳━┫┃ :磷月旨酰丝氧酸、fp勖 ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ≈“ “ ┃ ┃ ┃┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ 窆孽台? ┃ ┃ ┃┣━━━━━━━━━━━━━━━━┻━┻━┻━┻━╋━┻━┻━━━━━━┻━━━━┻━┫┃ …………‘_=_…’、、’一,、 ┃ ┃┃ 磷脂酰乙醇胺(PE、 ┃ 2.5% ┃┣━━━━━━━┳━━━━━━━━┳━┳━┳━┳━╋━┳━┳━━━━━━┳━━━━┳━┫┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ll ÷ ┃ ┃┃0 0鞘磷脂 ┃￡SM礤㈡ iu ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ 1% ┃ ┃ ┃┃ ┣━━━━━━━━╋━╋━╋━┫ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃┣━━━━━━━╋━━━━━━━━┻━┻━┻━┻━╋━┻━┻━━━━━━┻━━━━┻━┫┃ 磷脂酸 ┃:PA) ┃ 0.5% ┃┣━━━━━━━╋━━━━━━━━┳━┳━┳━┳━╋━┳━┳━━━━━━┳━━━━┳━┫┃ :i中性脂类 ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃┃ ┣━━━━━━━━╋━╋━╋━┫ ┣━╋━┻━━━━━━╋━━━━╋━┫┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃ ┃┣━━━━━━━┻━━━━━━━━┻━┻━┻━┻━╋━┻━━━━━━━━┻━━━━┻━┫┃ 蛋白质 ┃ 6% ┃┗━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━┻━━━━━━━━━━━━━━━━━ ┛布于肺泡表面,发挥降低肺泡表面张力的作用。肺泡中的PC在脂肪酸结构上有其独特性,其一 位和二位碳都接上高度饱和的脂肪酸,通常为棕榈酸,构成双饱和的二棕榈酸卯磷脂(DPPC),这种脂肪酸的高度饱和性对降低表面张力起主要作用。●磷脂酰甘油PG也是PS的重要成分,PG能促进PC的吸附,稳定板层小体和PS复合物的结构。●其他磷脂 PS是一种复合物,各种物质都可能发挥各自的作用,但目前对其他磷脂在PS中的功能了解较少。>>)PS相关蛋白质(SP) SP占PS总量的5%一1 0%,对PS的活性及功能起着关键性作用。一些不含蛋白质的非天然型PS产品,其临床疗效较含 蛋白质的天然型PS差。迄今已发现4种SP,分别称为SP-A、SP-B、SP.C和SP.D。●SP—A主要功能是调节PS的分泌,加速磷脂的吸附,参与管鞘体的形成及抗血浆蛋白渗出。在呼吸道免疫防御系统中起非常重要的作用。●SP—B 主要功能有加速磷脂的吸附和扩展,使磷脂单分子膜排列更加有序及更加稳定;促进不饱和磷脂酰胆 碱从单分子膜中析出,起到纯化单分子膜的作用;促进管鞘体的形成。管鞘体可刺激lI型上皮细胞摄取磷脂,是PS发挥作用的一种重要形式。●SP—C主要是以单体形式存在,也可以通过二硫键形成二聚体,其主要功能与SP—B相似,两者有协同作用。●SP—D 主要参与气道防御作用。)))中性脂类 PS中的中性脂类主要有胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸等,其功能目前尚不清楚。>))糖类 PS中的糖类主要与SP相结合,与SP—A结合的糖主要与免疫有关,如甘露糖和海藻糖等。S P—A羧基端与糖结合后,结构上类似C型凝集素,在SP—A的免疫功能中起重要作用。l堕壅堕堡丝塑垦塑圭墨垫堡)))降低肺泡表面张力,防止肺泡萎陷 按Laplace定律,肺泡内压力与表面张力成正比,与肺泡半径成反比。吸气时肺泡扩张,PS 分子分散,作用减弱,肺泡腔内表面张力升高,回缩力增高,以防止肺泡过度扩张;呼气时肺泡收 缩,PS分子密集,作用增强,肺泡腔内表面张力降低,回缩力减弱,使肺泡在呼气时仍保持一定程度的扩张,不至于发生肺泡萎陷。>))调节肺泡表面张力。稳定不同大小肺泡内的压力正常人各个肺泡大小会有不同,若各个肺泡表面张力相等,则小肺泡内的压力比大肺泡
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