据ＪＣｈｉｎｉＰｈａｒｍａｃｏｌ 2 0 0 0 ,40 :13 80报道 ,血管紧张素转换酶抑制剂 (ＡＣＥＩ)作用于肾素 -醛固酮系统 ,通过抑制激肽酶Ⅱ来减少血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化 ,但激肽酶Ⅱ还参与其他一些生理活性物质如Ｐ物质和缓激肽灭活 ,故抑制激肽酶Ⅱ可引起体内Ｐ物质和缓激肽代谢的延缓 ,从而对人体产生副作用 ,这将导致约 6%～ 14 %服用ＡＣＥＩ的患者出现持续表干咳等症状。此外 ,糜蛋白酶亦参与血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化过程 ,所以单纯抑制激肽酶Ⅱ并不能完全阻断血管紧张素Ⅱ的产生。本研究旨在通过对比依纳普利和安慰剂探讨替米沙坦 40～ 12 0ｍｇ的安全性。1 患者和方法 入选患者男女不限 ,为年龄 16～ 60岁的轻、中度高血压患者。排除标准为在安慰剂使用期随访 ,收缩压≥ 2 0 0ｍｍＨｇ者或舒张压 >115ｍｍＨｇ者 ,静息时心率 <5 0次 /分者 ;肝功能不全以及肾功能不全者 ;严重的胃肠疾病患者 ;酒精或药物依赖者 ;继发性高血压 ;心功能Ⅱ～Ⅳ级 ;近 6个月有过心肌梗死 ;严重吸烟者 ;低盐或高盐饮食患者 ;最近服用地高辛、抗酸药、Ｈ2 受体拮抗剂、阿司匹林以及其他非甾体抗炎药、抑制胃肠动力以及引起胃肠激惹的制剂、系统性应用 皮质激素者、硝酸酯类药物及其他抗心绞痛药物、抗凝药、消胆胺、考来替泊、其他影响血压的药物者;近 3个月服用利尿剂者 ;妊娠妇女、哺乳期及待产孕妇。采用随机、安慰剂对照、平行组研究。分为 4个时期 :洗脱期、安慰剂使用期、双盲治疗期、安全随访期。血压测量装置为标准的水银袖代血压计 ,精确度为2ｍｍＨｇ。替米沙坦血浓度采用高效液相色谱方法测量。采用市售的免检测试试剂盒检测血浆肾素活性和血管紧张素Ⅱ。安全性的评估 ,包括体表心电图、生命体征、严重事件等。2 结 果 共有 2 0 7例患者符合标准并参加了研究。分为 4组 ,在洗脱期结束后 ,分别按受安慰剂 (两期共 4周 ) ,然后分别接受替米沙坦每日 40ｍｇ、80ｍｇ、12 0ｍｇ以及依钠普利每日 2 0ｍｇ的治疗。人工测定第 1剂药给药后 12血压 ,以及在双盲治疗的第 0、1、2 8天 2 4的血压。同安慰剂相比 ,接受替米沙坦和依钠普利治疗患者的血压较安慰剂组显著降低 (Ｐ≤ 0 .0 1) ,在 4周治疗结束后 ,替米沙坦组平卧时测理舒张压下降范围在 (7 9± 1.3 )ｍｍＨｇ至(9 8± 1 3 )ｍｍＨｇ之间 ,依钠普利为 (9 6± 1 3 )ｍｍＨｇ ,安慰剂为(1 5± 1 3 )ｍｍＨｇ ;替米沙坦组收缩压下降范围在 (10 0± 2 2 )ｍｍＨｇ至 (15 5± 2 2 )ｍｍＨｇ之间 ,依钠普利为 (10 2± 2 1)ｍｍＨｇ ,安慰剂则增加 (3 5± 2 1)ｍｍＨｇ。在 4周治疗结束后 ,替米沙坦组血压下降值与依钠普利组差异无显著性。血压下降值同替米沙坦剂量无显著的线性趋势。在治疗第 2 8天的 2 4小时 ,收缩压和舒张压仍显著降低 ,且替米沙坦不改变平卧时心率。在所有替米沙坦组中舒张压降压谷 /峰比≥ 85 % ,在依钠普利组中为≥ 65 %。在替米沙坦组 ,血浆的替米沙坦浓度个体差异较大。血药浓度效应分析显示 ,
替米沙坦 40、80、12 0ｍｇ时降压效应已达浓度反应曲线的平台期。替米沙坦各剂量均被良好耐受 ,不良反应与安慰剂类似。3 讨 论 研究显示 ,替米沙坦的降压效庆与依钠普利差异无显著性 ,与其他的报道类似 ,替米沙坦的降压谷 /峰比要大于依钠普利 ,且依钠普利在 2 4小时投药间歇内舒张压会略有波动 ,替米沙坦较高的降压谷 /峰比对预防清血压的急速蹿升有利 ,从而降低心血管事件的发生。尽管替米沙坦血药浓度个体差异较大 ,但并未发现与此相关的血压波动 ,显示替米沙坦的降压效果是平缓的。在替米沙坦治疗组 ,没有患者出现干咳的不良反应 ,而以往报道ＡＣＥＩ干咳的发生率在 6%～ 14 %之间。总之 ,替米沙坦能够持久平稳降压 ,使用安全 ,干咳等不良反应发生率低于ＡＣＥＩ制剂替米沙坦的剂量反应和安全性
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