大环内酯类抗生素阿奇霉素是新近开发的1 5员大环内酯类抗生素 ,口服生物利用度较红霉素高约 3 7% ,且组织浓度降低缓慢 ,药效维持时间长 ,是新一代抗菌谱广、疗效显著的抗生素。其胶囊剂可掩盖药物本身的苦涩味 ,且制备时不加粘合剂 ,在胃肠液中分散快 ,吸收好 ,口服方便快捷 ,很受广大患者欢迎。但是阿奇霉素有吸湿性 ,有文献报道 ,在相对湿度 1 8%下 ,阿奇霉素—水物 w( H2 O)保持在 2 .2 6% ;在相对湿度 3 3 %下 ,w( H2 O)可升至 5.6% ;而在相对湿度 75%和 1 0 0 %下 ,其 w( H2 O)可分别达到6.6%和 7.2 % <1> 。而且在生产实践中发现 ,w( H2 O)越高 ,对胶囊剂的溶出情况越不利。本文就 w( H2 O)不同 ,对阿奇霉素胶囊溶出度的影响进行了实验考察。1 仪器与试药1 .1 仪器UV-2 2 0 1紫外分光光度计 (日本岛津 ) ,RCZ-8A智能药物溶出仪 (天津大学精密仪器厂 )。1 .2 试药与样品试药 :盐酸 (分析纯 ,北京化工厂 ) ,纯化水(本厂动力车间 ) ;样品 :阿奇霉素胶囊分 A,B,C三组 ,均由小试制得。2 方法与结果2 .1 加速实验由于高湿度 ( RH>60 % )会使胶囊易吸湿变粘、膨胀 ,溶出性质发生变化 ,因此 ,该加速实验用 Na NO2 饱和溶液 ,在 3 0± 2℃ ,相对湿度60± 5%条件下 ,进行加速实验 ,时间为 6个月 ,在实验期间第 0 ,1 ,2 ,3 ,6个月末各取样一次 ,照胶囊剂项下的稳定性重点考察项目对阿奇素胶囊的 w( H2 O)、有关物质、溶出度等项目进行检测 ,结果见表 1。2 .2 水分测定法照中国药典 2 0 0 0年版二部阿奇霉素胶囊剂项下进行测定 <2 > 。2.3 质量分数、有关物质测定法照中国药典 2 0 0 0年版二部阿奇霉素胶囊项下方法测定<2 > 。2 .4 溶出度实验依照中国药典 2 0 0 0年版二部溶出度测定方法 (附录 XC,第二法 ) ,依次将上述供试品分别进行平行实验 ,测定阿奇霉素胶囊的溶出度 ,阿奇霉素胶囊溶出度限度为 75% ,溶出介质为0 .1 mol/ L的盐酸溶液 1 0 0 0 m L,温度为 3 7±0 .5℃ ,转速为 1 0 0 r/ min,经 45min时取样 ,过滤 ,弃初滤液 ,精密取续滤液 ,用 0 .1 mol/ L的盐酸溶液稀释成每毫升约含阿奇霉素 50 μg的溶液 ,再加入硫酸溶液 ( 75→ 1 0 0 ) 5m L,混匀 ,冷却至室温 ;在 482 nm波长处测定吸收度 ,并观察其溶出情况 ,结果见表 1。表 1 w( H2 O)对阿奇霉素胶囊溶出度的影响Tab.1 Influence of moisture quality score of solution azithromycin capsule组别取样时间 /月 w(H2 O) /% w(溶出物 ) /%有关物质溶出情况 溶出度 /%A组 0 5 .398.9符合规定囊壳完全破裂 79～ 86 15 .4 98.5符合规定囊壳破裂但外层形成数个囊泡 4 0～ 6 0 2 5 .5 98.0符合规定囊壳膨胀但不破裂 0 35 .5 97.9符合规定囊壳膨胀但不破裂 0 6 5 .6 97.3符合规定囊壳膨胀但不破裂 0B组 0 4 .899.2符合规定囊壳完全破裂 88～ 94 14 .899.0符合规定囊壳完全破裂 80～ 90 2 4 .998.5符合规定囊壳完全破裂 80～ 85 35 .0 98.2符合规定囊壳破裂但外层形成数个囊泡 5 0～ 75 6 5 .198.0符合规定部分囊壳破裂但外层形成数个囊泡 ,部分囊壳膨胀但不破裂0～ 5 0C组 0 3.2 98.8符合规定囊壳完全破裂 95～ 99 13.2 98.8符合规定囊壳完全破裂 93～ 96 2 3.398.7符合规定囊壳完全破裂 94～ 99 33.5 98.5符合规定囊壳完全破裂 93～ 99 6 3.7 97.7符合规定囊壳完全破裂 90～ 963 讨 论1 )由表 1可以看出 ,水分对胶囊内容物的含量、有关物质影响不大 ,而对溶出度有很大影响。2 )可以看出 ,A,B两组供试品出现了囊壳膨胀但不破裂、囊壳破裂但外层形成数个囊泡以及完全破裂的 3种情况。未破裂的胶囊药物完全未溶出 ,溶出度为零 ;囊壳未完全破裂 ,药物溶出不完全 ,致使溶出度也不合格。3 )实验中 ,笔者发现水分越高的阿奇霉素胶囊经加速实验后 ,囊壳越不容易破裂 ,溶出度越低。笔者分析胶囊内容物中的水分达到一定的含量时 ,增强了杂质醛与明胶反应的活性 ,加剧了交联反应 ,造成明胶膜的溶解度无法预测的下降 <3> 。有专利报道 ,将丁二酰酰化的明胶胶囊用于含醛的大环内酯类药物 ,可以提高大环内酯类药物的稳定性 <4 > ,因此 ,可以考虑使用特制的胶囊壳 ,以提高产品质量。影响阿奇霉素胶囊溶出度的因素有很多 ,w( H2 O)的影响只是其中的一个重要因素。通过改进阿奇霉素原料生产工艺 ,加强质量控制 ,以降低其溶出度的不昨影响 ,还有待进一步研究。水的质量分数对阿奇霉素胶囊溶出度的影响@王淑文$石家庄石药集团有限公司!河北石家庄050003
@龚雅丽$石家庄石药集团有限公司!河北石家庄050003阿奇霉素胶囊;;水的质量分数;;溶出度采用中国药典 2 0 0 0年版二部溶出度测定方法 (附录 XC,第二法 ) ,对三组水的质量分数不同的阿奇霉素胶囊样品进行溶出度的测定 ,结果表明 :水分高的两组样品溶出度不合格 ,水分含量较低的一组样品溶出度合格 ,水的质量分数多少是影响阿奇霉素胶囊溶出度的重要因素之一。<1> AL L EN,DOUGL ASS JohnMeldrum,NEPVEUX,etal.A Process forPreparation ofNonhygroscopicAzithrom ycinDihydrate
.EP:298,650.1987-07-09
<2> 国家药典委员会.中华人民共和国药典(2000年版二部).北京:化学工业出版社,2001.1,337-338.
<3> 拉赫曼L.工业药剂学的理论与实践.北京医学院药学系等译.北京:化学工业出版社,1984.7,342-343.
<4> SATO Tsuguo,YAMAD Hitoshi,KobayashiMasalMatsura.SeinosukeSuccingL atedGelatinCapsulesforAldehyde-ContainingAntibiotics.Jpn.kokaiTok kyo kohoJP:61,186,315.1986-08-20nDihydrate
.EP:298,650.1987-07-09
<2> 国家药典委员会.中华人民共和国药典(2000年版二部).北京:化学工业出版社,2001.1,337-338.
<3> 拉赫曼L.工业药剂学的理论与实践.北京医学院药学系等译.北京:化学工业出版社,1984.7,342-343.
<4> SATO Tsuguo,YAMAD Hitoshi,KobayashiMasalMatsura.SeinosukeSuccingL atedGelatinCapsulesforAldehyde-ContainingAntibiotics.Jpn.kokaiTok kyo kohoJP:61,186,315.1986-08-20