克仑特罗 (clenbuterol) ,又名瘦肉精 ,氨哮素 ,克喘素等 ,化学名为 1-〔4 -氨基 - 3,5 -二氯苯基〕- 2 -叔丁氨基乙醇。它是一种 β2 受体激动剂 ,临床上主要用于支气管哮喘 ,196 4年在美国首次合成 ,并获专利。 80年代国内外研究表明 ,在饲料中添加克仑特罗具有营养重分配作用 ,促进动物生长 ,提高畜禽瘦肉比 ,因此称之为瘦肉精。作为饲料添加剂用量约为治疗剂量的 5～ 10倍 ,使用时间 3周以上 ,若屠宰前没有停药期 ,则在肝脏、肺部、眼球和肌肉组织中有较高浓度的药物残留 ,可通过食物链危害人类健康。近年来国内外由于食用含瘦肉精残留的动物内脏或肉类导致中毒的情况屡有发生。 1992年西班牙 Catalonia市发生 113例食用含瘦肉精残留的牛肝引起的中毒事件 ,1996年意大利 Caserta市发生 6 2例食用含瘦肉精残留的牛肉引发的中毒事件 ,2 0 0 1年 8月份广东信宜市发生5 0 0多例因食用含瘦肉精残留的猪肉引起的中毒事件。本文就克仑特罗的治疗作用、营养再分配作用 ,药代动力学、毒副作用及中毒情况做一综述。1 克仑特罗的治疗作用1.1 对呼吸系统的作用 克仑特罗为β2 受体激动剂 ,其松弛支气管平滑肌作用强而持久。其支气管扩张作用约为沙丁胺醇的 10 0倍 ,故用药量极小。哮喘患者每次口服该药 30 μg可明显增加每秒肺活量 (FEV1 .0 )和最大呼气流速 (FEF) ,降低气道阻力。该药尚能增加支气管纤毛运动和促进痰液排出 ,这也有助于提高平喘疗效。1.2 对生殖系统的作用 克仑特罗对子宫平滑肌有强烈的舒张作用 ,在具有先兆流产 (2 8周 )的 2 6例孕妇中 ,由于其子宫强度收缩 ,胎儿危险率增加。当分别口服克仑特罗 4 0 ,6 0 ,10 0μg后 ,其中 2 0例孕妇子宫舒张明显 ,有 18例妇女获得 38周的妊娠期〔4〕。1.3 对泌尿系统的作用 克仑特罗对尿道平滑肌有松弛作用。Noguchi等报道 ,口服克仑特罗 2 0 μg,1日 2次 ,连续服药1周 ,可有效治疗前列腺切除术后引起的轻度至中度的压力性尿失禁〔2〕。1.4 对骨髂肌的作用 克仑特罗有抑制肌肉萎缩的作用。姜广良等报道 ,因臂丛神经损伤而致肱二头肌完全失神经支配的患者给予克仑特罗 6 0μg,1日 2次连续用药 3周 ,结果表明 ,克仑特罗能有效防治失神经骨髂肌萎缩〔3〕。Maltin等研究发现 ,克仑特罗可提高矫形病人的相对肌肉力量 ,因此被认为对肌肉废用性萎缩有潜在治疗作用〔4〕。1.5 对神经组织的作用 郭颂等研究表明 ,克仑特罗可保护海马神经组织对抗氨基酸 -海人藻酸所致的兴奋性损伤 ,这种神经保护作用可使它成为一种治疗缺血性卒中很有潜力的药物 〔5〕。 Culmsee等报道 ,克仑特罗 (0 .0 1～ 0 .5 mg· kg- 1 )能诱导生长因子 m RNA,活化星形胶质细胞 ,对大鼠脑组织缺血损伤有保护作用 〔6〕。2 克仑特罗的营养再分配作用克仑特罗进入机体后 ,能够改变营养的代谢途径 ,促进动物肌肉、特别是骨髂肌蛋白质的合成 ,抑制脂肪的合成与积累 ,从而使生长速度加快 ,瘦肉相对增加。饲料中添加一定量的瘦肉精 ,可使饲料转化率 ,生长速率 ,胴体瘦肉率增加达10 %以上。吴子林等研究发现 ,分别给予 2 8d的樱桃谷肉鸭饲喂含克仑特罗 3,2 ,1m g· kg- 1 饲料 ,结果 3,1mg· kg- 1 组肉鸭的胸肌分别比对照组提高 2 9.4 % ,2 1.2 % ,3,2 ,1mg· kg- 1 组的皮及皮下脂肪分别比对照组减少了 18.5 % ,2 5 .2 % ,16 .8% ,腹脂分别比对照组降低了 2 3.1% ,36 .2 % ,2 8.5 % 〔7〕。3 克仑特罗的药代动力学克仑特罗口服后 10～ 2 0 min起效 ,2～ 3h达最大血浆浓度 ,作用维持 5 h以上 ,气雾吸入后 5～ 10 min起效 ,作用维持2～ 4 h。表现分布容积为 4 .4 8L· kg- 1 血浆 ,蛋白结合率为89%～ 98%。克仑特罗主要分布在眼球组织 ,肝脏及肺脏中 ,在妊娠早期可通过胎盘屏障。克仑特罗不被单氧化酶 (MAO)和儿茶酚甲基转移酶 (COMT)代谢 ,主要通过肾脏排除 ,4 3%以原形从尿排出 ,半衰期为 35 h。静注克仑特罗药时数据最佳拟合模型为二室开放模型 ,肌注最佳拟合模型为一级吸收二室模型 ,口服为一级吸收一室开放模型 〔8、9〕。4 克仑特罗的毒副作用4 .1 对心血管系统的影响 克仑特罗对心血管系统的影响较为显著。给予麻醉的狗连续静脉注射克仑特罗 1.2 5 μg·kg- 1剂量 ,心率增加 18% ,血压升高 4 4 % ,增加心脏容积4 3% ,降低外周阻力 30 % 〔1 0〕。长期给予狗克仑特罗 (12周 ) ,狗的心肌显微镜下有小损伤 ,此损伤非剂量依赖性 ,全部定位于左心室乳头状肌。 Goldstein等报道 ,一位 2 6岁健身者同时服用克仑特罗与类固醇引起心肌梗塞 ,认为两药合用对心肌梗塞形成有加强作用 〔1 1〕。当小鼠给予单剂量克仑特罗 1.5 mg· kg- 1 ,其心脏鸟氨酸脱羧酶 (ODC)活性增加 10倍 ,腐胺 ,亚精胺 ,精胺水平增加 3～ 4倍 ,最大的变化在给予克仑特罗 3～ 4 h出现 ,克仑特罗与 ODC的生成有剂量依赖关系〔1 2〕。4 .2 克仑特罗对生殖的影响 在新生鼠阶段 ,给予大剂量克仑特罗使小发鼠死亡率增加 ,1mg· kg- 1 被认为是围产期给予的最大耐受剂量 ,故孕妇应慎用该药。给予雌性大鼠克仑特罗 2 .5 ,2 5 ,5 0μg· kg- 1 ,连续给药 2 1d,在各个剂量组均发现子宫积液 ,病理学上发现腺腔扩张和卵巢变化。在 2 5 ,5 0 μg·kg- 1两个剂量组 ,克仑特罗导致子宫雌激素受体浓度显著升高 〔1 3〕。4 .3 克仑特罗对肾上腺功能的影响 Illera等研究发现 ,雌性 L ong Evans大鼠 5 0只灌胃给予克仑物罗促合成代谢的剂量 1m g· kg- 1 ,连续给药 4 5 d(另设 2 5只大鼠对照组 ) ,发现克仑特罗组其皮质酮与氢化可的松浓度显著高于对照组 (P<0 .0 1) ,肾上腺重量显著高于对照组 (P<0 .0 1) ,病理组织学显示肾上腺皮质细胞增生 ,因此 ,给予大鼠促合成代谢剂量的克仑特罗 ,能过度刺激肾上腺分泌 ,对大鼠健康不利〔1 4〕。4 .4 克仑特罗对免疫系统的影响 Spencer等报道 ,10只绵羊给予克仑特罗 (40 0μg· kg- 1 ,连续给药 5 w) ,另设对照组 ,两组均采用生长激素释放抑制因子 (SRIF) -卵白蛋白复合物刺激产生抗 SRIF的抗体。对照组均产生抗 SRIF的抗体 ,而克仑特罗组有 9只未产生该抗体。表明克仑特罗对体液抗体的产生有抑制作用 〔1 5〕。Yoshim ura等研究发现 ,克仑特罗抑制人外周血单核细胞生成肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素 - 1β(IL -β) ,其作用有剂量依赖关系 ,对 IL- 8的生成没有影响 〔1 6〕。4 .5 对生化指标的影响 克仑特罗对多种生化指标有显著影响。克仑特罗 (4m g· kg- 1 )可使鸭血清碱性磷酸酶 (AKP)活性和肌浆 Ca含量明显增高 ,而血清和肌浆 Mn和 Zn含量明显减少 〔1 7〕。周光宏报道 ,8只樱桃谷肉鸭静脉灌注克仑特罗0 .5 mg,血清尿酸水平下降 ,游离脂肪酸 (FFA)大幅度提高 ,谷丙转氨酶 (GPT)活性提高。〔1 8〕。 Hoffm an等曾报道 1例 2 8岁的女性病人 ,口服克仑特罗后引起低血钾 (2 .4 mm ol·L- 1 ) ,低磷酸盐 (0 .2 9mmol· L- 1 ) ,低血镁 (0 .76 m mol·L- 1 ) 〔1 9〕。另外 ,口服克仑特罗可引起肌酸催化酶 (CKA)升高。对血糖与胰岛素的影响 ,研究结果不一。Stoffel等研究发现 ,4只泌乳的 Brown Swiss牛给予克仑特罗促生长剂量 5μg·kg- 1 ,Bid,连续给药 3周 ,试验显示 ,血糖升高 〔2 0〕。朱湘萍研究报道 ,给予兔喂饲含克仑特罗 2 ppm饲料 ,连续喂饲 2 8d,喂饲克仑特罗第 2、9、2 1d血糖浓度下降 ,第 2 8d接近正常〔2 1〕。周光宏等研究发现 ,分别给予 2 5 d的樱桃谷肉鸭喂饲含克仑特罗 0 .5 ,1,3ppm饲料 ,胰岛素水平较对照组下降了 11.32 % ,2 7.30 % ,30 .0 0 % 〔2 2〕。而据 L uthman报道 ,牛静脉给予克仑特罗 1μg· kg- 1剂量 ,其正餐后胰岛素水平显著升高〔2 3〕。4 .6 其他 Micheli等报道 ,一例 73岁患有阻塞性肺疾病的患者 ,口服克仑特罗 2 0 μg Bid,连续服用超过 5年以上 ,导致迟发性运动障碍 ,主要累及呼吸肌〔2 4〕。Dupont- Versteegden等研究发现 ,长期给予克仑特罗可导致肌肉变形及提高肌肉易疲性〔2 5〕。此外 ,克仑特罗对神经肌肉组织有影响 ,可引起肌肉震颤。5 中毒情况早在 1987年 ,欧盟、美国已宣布禁止使用克仑特罗作为兽用饲料添加剂 ,我国政府也于 1997年在“农牧发〔1997〕3号《关于严禁非法使用兽药的通知》”中已明确禁止其在饲料 中添加使用。在英国、法国、意大利、西班牙、美国、加拿大等国家均有报道。近年来国内发生了多起由于
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