近年来 ,由于葡萄球菌对现代抗微生物治疗药的日渐耐受 ,其所致严重感染的发生率日益增多 ,治疗也日见困难<1> 。人们在专注于研制新药以对抗不断出现的金黄色葡萄球菌耐药菌株的同时 ,也开始重新评估和考虑以前用过的药物和疗法。夫西地酸 (fusidic acid,FA)作为一种典型的高效抗生素 ,尽管在国外被广泛使用了 30多年 (国内临床应用较少 ) ,却仍对绝大多数葡萄球菌菌株保持较强的抗菌活性和很低的耐药率 ,已越来越受到人们的关注 ,成为抗甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌 (MRSA)新的选择。1 作用特点1.1 一般特性夫西地酸 196 2年首次由丹麦 Leo公司从梭链孢酸脂球菌的发酵液中提取出来 ,是一种弱酸 (p Ka=5 .7) ,在 p H为 7.4的组织与体液环境中 ,电离度最高<2 > 。体外试验证实 ,夫西地酸本身几乎不溶于水 ,但其钠盐却易溶于水 <3 >。结构上 ,夫西地酸与头孢菌素P1、烟曲孢酸相似 <4> (图 1) ,仅有一些基团不同 ,而这却实质上增加了它的抗菌活性 <2 > 。1.2 药物动力学 <2 >口服 5 0 0 mg夫西地酸约 2 h后 ,可达到血药峰浓度 14 .5～ 33.3mg/ L ,半衰期为 8.9～ 11.0 h。静脉注射夫西地酸钠 ,其结果相似 ,只是血药峰浓度可更高 ,其部分药物动力学参数见表 1<5>。新型薄膜片剂的生物利用度较高 ,接近 91%。夫西地酸体内清除较慢 ,重复服用常规剂量即可蓄积。每日 3次 ,其体内药物蓄积浓度可维持稳定 ;每日 2次 ,则可因剂量不同而变动。夫西地酸的组织渗透性好 ,可在皮肤水泡、烧伤痂皮、痰液、脓液及感染的骨与关节中达到有效治疗浓度。夫西地酸的代谢清除几乎完全通过肝脏代谢或胆汁排泄。疾病可影响其清除 ,低蛋白血症可增加其清除率 ,而严重胆汁郁积时则可降低 ,肾衰时没有改变。图 1 夫西地酸与头孢菌素 P1 、烟曲孢酸的化学结构表 1 夫西地酸钠静脉注射的部分药物动力学参数 <5> 参数单剂量 重复给药9次后 统计学差异半衰期 (h) 9.8± 0 .7 1 4 .2± 1 .9无差异血药峰浓度 (mg/ L) 52 .4± 4.71 2 3.1± 1 1 .6 P<0 .0 0 1分布体积 (L/ kg) 0 .30± 0 .0 4 0 .2 1± 0 .0 2无差异清除率 (ml/ min) 2 1 .8± 2 .1 1 1 .1± 1 .2 P<0 .0 0 12 药理学性质2 .1 独特的作用机制夫西地酸通过干扰延长因子 G来抑制细菌核糖体的易位 ,从而阻碍细菌蛋白质的合成 <6～ 9>。这种独特的作用机制避免了与其他抗生素的交叉耐药性 ,使之能有效抵抗 MRSA感染。2 .2 体外抗菌活性夫西地酸抗菌谱较窄 ,主要对葡萄球菌 (包括对其它抗生素耐药的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性菌株 )高度敏感 ,还对其它革兰氏阳性菌 (如白喉棒杆菌等 )和少数革兰氏阴性菌 (如奈瑟氏球菌 )敏感<9> 。夫西地酸对各种葡萄球菌的 MIC测定结果见表 2。在一些目前对 MRSA有效的药物中 ,夫西地酸的 MIC最低<10 >(表 3) ,最易达到杀菌浓度。2 .3 非抗菌作用夫西地酸尚具有免疫调节抗炎作用 ,这种免疫调节作用与抑制细胞因子的产生有关 <11～ 15>。细菌感染后 ,可通过在人体内繁殖 ,产生、释放毒素直接导致细胞和组织损伤 ,而且还可通过其抗原性诱发免疫反应表 2 夫西地酸对各种葡萄球菌的 MIC(mg/ L )细菌 (株 ) MIC50 MIC90未区别的金黄色葡萄球菌 (752 ) 0 .0 6～ 0 .870 .0 6～ 0 .87甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 (570 ) 0 .0 6～ 0 .390 .0 6～ 3.1 3甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌 (994) 0 .0 4～ 3.1 3 0 .0 6～ 6.2 5凝固酶阴性葡萄球菌 (654) 0 .0 3～ 0 .2 5 0 .0 6～ 0 .39表 3 对 MRSA有效或可能有效的药物 (MIC,mg/ L)药物 MIC范围 MIC90 万古霉素 0 .5～ 2 .0 2 .0去甲万古霉素 1 .0～ 4.0 2 .0替考拉宁 0 .5～ 4.0 2 .0雷莫拉宁 0 .5～ 2 .0 1 .0达托霉素 0 .2 5～ 1 .0 0 .5阿贝卡星 0 .2～ 3.1 3 1 .56氟氧头孢 0 .75～ 2 5 1 2 .5亚胺培南 /西司他丁 0 .0 5～ 1 2 .5 6.2 5夫西地酸 <0 .0 6～ 0 .5 0 .0 6导致炎症。夫西地酸同时具有抗菌和抗炎作用 ,不仅能直接杀灭细菌 ,还可通过增强免疫功能迅速消除细菌所致的组织细胞水肿、渗出、变性、坏死等炎症反应。3 临床应用3.1 适应证夫西地酸已有效治疗单纯性和混合性葡萄球菌感染 30余年。 2 0世纪 6 0和 70年代大量的研究表明能有效治疗严重的金黄色葡萄球菌感染 (如败血症 ,肺炎 ,心内膜炎 )。对治疗皮肤和软组织葡萄球菌感染、骨与关节感染、凝固酶阴性葡萄球菌感染、MRSA感染和清除患有囊纤维化儿童呼吸道中的金黄色葡萄球菌等 ,疗效显著。还可用于预防神经外科术后感染。3.2 临床疗效表 4总结了夫西地酸治疗 2 2 0 7例各种严重感染 ,总显效率为 89.3% ,显示出很好的临床疗效 <16～ 2 4>。表 4 夫西地酸对各种 MRSA严重感染性疾病的疗效疾病治愈数 /病例数显效率 (% )严重葡萄球菌感染 败血症 46/ 71 65 肺炎 60 / 1 0 7 56 心内膜炎 8/ 1 4 57骨与关节感染 急性骨髓炎 379/ 4 0 893 跟骨炎 ,距骨炎 76/ 81 94 化脓性关节炎 2 4 / 2 5 96皮肤软组织感染 (包括严 1 1 4 3/ 1 2 4 1 92重烧烫伤 ,创口感染等 )预防神经外科术后感染 44/ 4 5 97.6(术前单次给药 )眼科感染 细菌性眼内炎 2 0 / 2 5 80 细菌性结膜炎 1 0 6/ 1 1 4 93 其它眼外部感染 37/ 4 2 88其它感染 艰难梭菌结肠炎 8/ 989 囊性纤维化肺炎 2 0 / 2 5 80合计 1 971 / 2 2 0 7 89.33.3 耐药性各种细菌对夫西地酸的耐药率极低 <2 5> 。虽然被广泛使用近 4 0年 ,且给药量一直在增加 ,如丹麦 1987年统计应用 2 5年来 ,总消耗量增加了 3.5倍 ,局部用量增加了 6倍 ,但并没有出现广泛的耐药菌株 <2 6>。 1994年国际抗生素耐药调查组报告 ,金黄色葡萄球菌对夫西地酸的敏感率为 96 .8%～ 10 0 % ,MRSA对其非常敏感。3.4 不良反应夫西地酸的主要不良反应是胃肠道不适 ;可逆性的肝酶升高及黄疸 ;静脉穿刺处刺激、疼痛 ,有时可引起静脉炎。经过多年的临床使用 ,其不良反应较少 ,且与胃肠道有关。罕见的不良反应有粒细胞减少、血小板减少和静脉痉挛 ;皮肤反应 ,包括接触性皮炎 ,也很少见<2 7,2 8> 。4 小结综上所述 ,夫西地酸对革兰氏阳性菌尤其是葡萄球菌的抗菌活性强、耐药率低 ,患者耐受性好 ,同时又具有抗炎协调作用 ,是一种理想的抗 MRSA药。特别在目前抗金黄色葡萄球菌耐药菌感染日渐困难的现状下 ,夫西地酸具有较高的临床应用价值夫西地酸——理想的抗甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌药@刘近明$广东康力医药有限公司!深圳518029
@董秀芹$广东康力医药有限公司!深圳518029抗生素;;夫西地酸;;葡萄球菌;;临床应用夫西地酸是国外广泛应用的一种窄谱、高效抗革兰氏阳性菌抗生素。其化学结构独特 ,与头孢菌素、烟曲孢酸类似。通过干扰延长因子 G抑制细菌核糖体的易位 ,从而阻碍细菌蛋白质的合成。主要对葡萄球菌高度敏感 ,还对其它革兰氏阳性菌和少数革兰氏阴性菌敏感 ,在目前对甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌有效的药物中 ,夫西地酸的 MIC最低。具有免疫调节抗炎作用。口服 5 0 0 mg夫西地酸 2 h后血药峰浓度达 14 .5～ 33.3mg/L,半衰期为 8.9～ 11.0 h,组织渗透性好 (在脓液、焦痂、痰液、感染骨与关节中达到有效治疗浓度 ) ,通过肝脏代谢、胆汁排泄(几乎不通过肾脏代谢清除 )。国外广泛应用于治疗单纯性和混合性葡萄球菌感染 ,疗效显著。耐药率极低。不良反应少<1>PittetD,WenzelRP.Nosocomial bloodstream infection.Secular trends in rates,mortality,and contribution to totalhospital deaths.
.ArchInternMed,1995,155:1177
<2>TurndgeJ.Fusidic acid pharmacology,pharmacokineticsand pharmacodynamics..IntJ AntimicrobAgents,1999,12:S23
<3>BudavariS.TheMerckIndex.11th ed..Rahway,NewJersey:Merck andCompany,1989:676
<4>VerbistL .The antimicrobial activity of fusidic acid..JAntimicrobChemother,1990,25(Sup
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