d一碱(卡尼汀,carmine)目前主要在运动/——I 员中使用以增强体能。但越来越多的证据表明肉碱对多种疾病患者有益,如心脏病和血液透析病人。 在美国,FDA已批准肉碱为罕用药物,可用于严重)<科疾病的治疗;在英国,肉碱也作为处方 药使用,但在其它国家,则主要作为营养补充剂使用。本文简述肉碱的最新研究情况。肉碱是一种 基本的细胞成分,尽管一般认为它不属于维生素,但也被称为人,。肉碱是一种氨基酸衍生物,在 肝和肾脏中由赖氨酸和蛋氨酸合成,并进入体循环,此外也可在大脑中合成。人体肉碱98%存在 于心脏和骨骼肌。人们可从饮食中得到,旦主要来源于动物,摄入量可决定其吸收速率。肉碱有两 种异构体,D型和L型,两者有不同的生化和药理性质。其中L型是天然存在的,通常作为营养补 充剂的肉碱是D型和L型的混合物,其安全性一般低于L型。本文主要讨论L型异构体。一肉碱的 主要切能是影响脂肪酸代谢,其生化反应基于肉碱和酚基之间的反应(肉碱+乙酚CoA=乙酚肉 碱+CoA),因此肉碱参与许多CoA相关的反应途径。最旱发现的功能是在线粒体水平参与长 链脂肪酸氧化,提供能量。在发生p-氧化而提供能量之前,肉碱作为酚基和乙酚基的载体穿过线 粒体膜。实际上这是心肌和骨骼肌的主要能量来源,证明肉碱有重要作用。目前还知肉碱有其它代 谢功能,如支链a-酮酸氧化以及对来自其它途径的可能有毒的酚基-C。A代谢物的解毒作用。 肉碱以游离形式或酚基肉碱形式由肾脏排泄,但90%以上被近端肾小管重吸收。一肉碱摄入不足 或丢失过多可使肉碱水平降低,但这未必会引起临床症状。而对早产儿,由于合成的肉碱不能满足 身体需要,补充肉碱可能是有益的。一般正常状态下机体不会缺乏肉碱,但可由原发性因素如先天 性代谢异常引起或继发于其它疾病或用药引起。肉碱缺乏的临床症状可以两种方式表现:在婴儿和 儿童,肉碱缺乏可致反复发作的昏迷、低血糖症和莱耶综合征(发生在儿童水痘或病毒性上呼吸道 感染之后的罕见急性病,包括急性脑病和肝脂肪变性并与儿童使用阿司匹林有关),但多为个案报 道;对于成人,肉碱缺乏常表现为慢性肌无力。一70年代发现慢性肾衰竭(CRF)和血透(H D)病人中肉碱水平发生改变。CRF病人进行透析时易发生贫血,常使用重组红细胞生成素(r HuEPO)治疗;红细胞生成素的用量受多种因素的影响,如血液损失、炎症、铁缺乏和铝中毒 。此外,由于该药较昂贵,因此只在发生严重贫血时才使用。但该药使用后不少病人会出现肉碱水 平下降,此也可影响红细胞生成素的使用剂量。在一项研穷中,40例透析病人在每次透析后使用 肉碱或安慰剂8个月。前4个月时,每次透析后还静注20mg铁剂。红细胞生成素的剂量根据病 人的血象调整。研究结束时,多数受试者的游离肉碱水平仍低于健康人的参考范围。在前4个月里 因服用肉碱而减少红细胞生成素的剂量,但停用铁剂时,两组的红细胞生成素需要量增加,提示铁 和肉碱对改善透析病人的贫血都是必要的。年龄老化不仅可出现慢性肾损伤还可出现肉碱和红细胞 生成素水平下降,因两者都在肾中合成。在一项随机双盲研穷中,受试者在每次透析结束时静注i g肉碱或安慰剂6个月,每2周1次根据病人血象调整红细胞生成素剂量;结果显示,补充肉碱者红细胞生成素需要量减少,或在不增加红细胞生成素剂量下改善血液情况,且65$以上病人的效果最好。尽管这是一项小型研究,但结果很明显,使用肉碱后可减少红细胞生成素的 用药剂量,此可节约病人的医W-…疗费用。透析病人缺乏肉碱可出现心脏疾病,有时甚至较严重 。在一项小型研究中,透析病人口服肉碱,对照组病人为未患有肾和心脏疾病者;研究开始前透析 病人肉碱水平低于对照组,补充2个月后,肉碱的血浆水平明显升高并超过对照组。治疗前发现可 导致慢性肾病患者心力衰竭的心肌脂肪酸代谢异常也得到纠正,提示补充肉碱对透析病人还有其它 益处。由于肉碱参与能量代谢,进行长期透析的病人可因虚弱引起生活质量降低。对101例病人 开展了一项安慰剂对照的交叉试验。每6周1次及每次透析后经问卷调查生活质量的各参数,包括 身体疼痛、情绪、健康状况、精神健康、生理功能、社会功能等方面的内容。由于糖尿病和高血压 病人易发生肾疾病,因此以这类人群作为对照。问卷调查后发现透析后的症状如胸痛、头痛、恶心 、肌肉痉挛等与肉碱无关。在研究开始前;透析病人的生活质量低于健康人和糖尿病、高血压病人 ,但3个月后,补充肉碱的病人,活动能力和一般健康状况改善,6个月后生理功能也得到改善, 但长期使用肉碱后效果又开始下降。一般在使用3个月后开始起效。目前推荐对所有透析病人常规 进行肉碱治疗还为期过早,但当对红细胞生成素出现低反应又未能解释原因时可考虑补充肉碱。现 在还需要大规模临床研究以提供确切结果及最佳剂量和用药时间,但可以肯定的是肉碱对部分透析 病人有积极作用,特别是对老年人、心脏病患者或生活质量极低者。——肉碱在心肌中合量较高并有重要功能,如预防乳酸形成,困为乳酸对心肌有损害。有关方面已进行了多项研究。4.1心绞痛在心肌局部缺血期间,流经心脏的血液量减少,心肌中的肉碱水平可下降40%,因此对局部 缺血性心脏病患者可补充肉碱。在一项研究中,200例运动诱发的稳定型心绞痛病人中半数除正 常治疗外还口服肉碱一日Zg,治疗6个月,对照组只进行常规治疗,然后测试两组病人的心脏惰 况,包括心率、血压、心电图和循环系运动试验。在心脏劝能和生活质量方面,肉碱治疗组出现明显而持续的改善,——一166同时还可明显减少心脏病治疗药物的使用。4.2充血性心力衰竭160例近期患有急性心肌梗死的病人出院后随机分成两组,除常规治疗外,A组服 用肉碱Zg,一日2次,为期1年,B组为对照组。整个研究中,间隔一定的时间进行心脏功能试 验,A组在心脏意外和生存期上结果明显更好,特别是死亡率仅为1.2%,而对照组有12.5 %。在相似的另一项研穷中,101例疑有急性心肌梗死者分别使用肉碱Zg或安慰剂。28天后 ,肉碱组在平均梗死范围、心绞痛、左室肥大和总的心律失常方面均明显减少。在最近的一项研究中;口服肉碱50mg儿g15天与对照组比较,可使24例心力衰竭儿童患者的恢复时间缩短。4.3 心源性休克肉碱在心源性休克中具有心脏保护作用。在一项前瞻性研究中,27例病人除常规治疗外 加用肉碱,开始为静注使用,再在心源性休克发生期间连续输注,结果使用肉碱后情况显著改善, 且生存时间明显延长。——肉碱参与脂肪酸氧化并提供能量,因此理论上认为肉碱可用作运动员的 营养剂,但只有部分研究显示其具有积极作用,因此目前还不能推荐用作机能增进剂,尚需要大规 模临床研究才能确定。——随着研究的持续进行,肉碱的其它作用将不断揭示。如在糖代谢和胰岛 素缺乏中的作用已经进行了研究,对于健康人,肉碱可减少胰岛素分泌和降低血糖水平并改善糖代 谢。对慢性肾病患者也可改善胰岛素杭性。因口服和静注使用时可通过血脑屏障,乙酚-L-肉碱 已在治疗阿尔茨海默病和其它疾病中用作神经保护剂。几项研究发现,其可改善识别能力和行为能 力,但确切的结果还需要作进一步的研究。肉碱用于Rett综合征(一种神经性紊乱,可影响女 孩发生进行性智力和运动技能丧失,产生严重的精神阻滞》也进行了研究。一项小型随机交叉安慰 剂对照研究显示,肉碱治疗有效。另一项研究发现,肉碱可改善HIV感染病人的症状。研究发现肉碱可作用于免疫系统,而不是直接作用于病毒,因此可与杭病毒药合用。此外.尚有研究发现肉碱可纠正*病人的继发性肉碱缺乏。另外,还有研究认为慢性疲劳综合征的肌虚弱与肉碱缺乏相关,肌肉虚弱的 时期与较低的肉碱水平有关,因此可通过补充肉碱进行治疗。肉碱还可用于依赖输血的重症p型地 中海贫血病人,这些病人有遗传异常,因而持续产生胎儿血红蛋白,临床症状表现为溶血性贫血。 肉碱的其它应用还有厌食、白喉和男性不育症。上述结论都建立在小型研究基础上,目前都不能完 全确定,尚需要大规模对照试验加以证实。——已有多项研究显示抗惊厥药无论单用或合用均可引 起总的或游离肉碱水平降低。一项研穷发现,丙戊酸可影响肉碱水平(23%的病人),而苯巴比 妥、苯妥英和卡马西平影响较小,尚不确定肉碱水平降低是否完全由抗惊厥药治疗引起。长期使用 丙戊酸可减少肉碱水平,9位儿科精神专家对此作了评价。这些工作对临床十分重要,因丙戊酸有 肝毒性且会致命,特别是在儿童中使用时。专家的结论是丙戊酸毒性与肉碱水平降低有关,部分病 人的肝毒性由丙戊酸过量或继发性肉碱缺乏引起,静注大剂量肉碱可挽救生命。但令人难以解释的 是丙戊酸诱发的毒性并不总由肉碱缺乏引起,如1例3岁女童在使用丙戊酸时死于肝衰竭,尽管她 已补充了肉碱。口服补充肉碱对丙戊酸治疗的病人可能是有价值的,特别是对2岁以下进行多种抗 惊厥药治疗者,或有肾病患者,或其它有肝毒性高危人群(如营养不良或慢性病患者)。肉碱还可 用于异维A酸治疗的痤疮病人。使用异维A酸常可影响骨骼肌肉,有时甚至严重至须停药。这些疾病常因肉碱缺乏而引起。对230例病人使用异维A酸后,其中 16%在约 2周后发生肌肉症状;半数病人补充肉碱,其余以安慰剂为对照,肉碱组5-6天后症状消失,而安 慰剂组症状持续,最终2例病人停药并服用止痛药。——一般认为肉碱几乎无不良反应发生。报道 的不良反应有腹泻和胃肠道作用。部分可出现腥臭和尿味。少数神经病患者服用后会出现激动和变 得有攻击性。尽管有这样的不良反应,肉碱仍是一种安全的补充剂。但应避免使用D型肉碱,因其 毒性较大。肉碱作为体内的一种成分,有许多用途,尽管原发性肉碱缺乏的情况极少,但可出现继发性肉碱减少,因此肉碱作为补充剂和药物都有一定的价值。O责任编辑傅 毅肉碱的临床研究@刘 萍
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