有效地进行肿瘤诊断和治疗，是核医学研究的热点。１８F-FDG是目前PET最常用的一种糖代 谢显像剂，其已成功地应用于临床。但１８F-FDG存在特异性差、某些肿瘤细胞不摄取、炎性 细胞也能摄取等问题；尤其是脑肿瘤不易显示，因为正常脑组织摄取１８F-FDG较高。与１８ F-FDG相比，标记氨基酸在鉴别炎性组织和肿瘤时具有更好的特异性；其在正常脑组织摄取少 ，肿瘤显像时病灶部位更清晰。O-（２-犤１８F犦氟代乙基）-L-酪氨酸（１８F-FET ）具有标记简单、收率较高、１８F半衰期长等优点，近年来国外已逐渐应用于临床犤１犦。Wa gner教授在２００１年美国核医学年会总结报告结语部分特别强调了该显像剂的潜在价值，认 为它将成为继１８F-FDG之后的主要PET示踪剂。本研究在改进制备１８F-FET犤２犦 的基础上，进行临床前研究及初步临床试用，旨在了解１８F-FET在动物体内的毒性情况，探 讨药物的安全性，并通过肿瘤患者显像以证实其临床诊断价值。材料和方法试剂L-酪氨酸（L- Tyrosine，生化试剂，北京市东环联合化工厂），Kryptofix（K２．２．２， AcrosOrganics），无水碳酸钾（K２CO３，Aldrich），无水乙腈（Al drich），乙二醇二对甲苯磺酸酯犤３犦（自制），二甲基亚砜（DMSO，中国人民解放军 第九零六六工厂），无水乙醚和氢氧化钠均为分析纯试剂。１８F-FDG由本中心自行制备（放 化纯度＞９９％）。仪器METTLERTOLEDOAB１０４-S型电子天平、Waters 公司高效液相层析仪（５１５型泵）、高效液相层析紫外检测器（４８６）、EG＆GBERTH OLD高效液相层析放射性检测仪、Nova-PakC１８层析柱（３．９mm×１５０mm， Waters）。PET仪为SIEMENS/CTIEXACTHR＋。实验动物及对象１８～ ２２g雄性昆明小白鼠由中国医学科学院实验动物研究所提供，S-１８０肉瘤瘤株由中国医学科 学院药物研究所提供，肿瘤小鼠于腋下接种瘤株，饲养７d。脑瘤患者２例，为本院门诊患者。方 法O-（２-犤１８F犦氟代乙基）-L-酪氨酸的标记：１８F-FET的合成路线按以下反应 式进行：富集在QMA离子交换树脂柱上的１８F－离子用１mlKryptofix/K２CO ３溶液洗脱至反应瓶，通氮气条件下１１５℃蒸干，再加２ml无水乙腈蒸干；加入８mg乙二醇 二对甲苯磺酸酯（溶于０．６ml无水乙腈），９０℃反应１０min犤４犦。冷却加入４ml无 水乙醚，过硅胶小分离柱（SilicaSep-Pak，Waters），蒸除乙醚；反应管中 加８mg酪氨酸二钠、０．６ml二甲基亚砜，９０℃反应１０min。加入１ml无水乙醚，过 硅胶小分离柱（Sep-Pak，Waters），用４ml无水乙醚洗柱，吹干；再用３ml０ ．０５mol/L磷酸盐缓冲液（pH７．４）洗脱，收集洗脱液，过０．２２μm无菌滤膜，得 到注射液。动物实验：（１）将制得的１８F-FET注射液和１８F-FDG注射液分别经２只 荷瘤小鼠尾静脉注射，注射剂量均为３．７MBq/只（注射体积均为０．１ml），１h后将小 鼠处死，固定于纸板上，用PET仪先透射扫描５min，保持不动，继续进行发射扫描１５mi n（３D采集），叠代法重建，获得衰减校正后小鼠体内１８F-FET和１８F-FDG的分布 图像。（２）异常毒性实验犤５犦，取５只体重为１９～２１g的小鼠，分别经尾静脉注射１８F -FET注射液３７MBq/只，其剂量相当于体重为６０kg人用剂量的３００倍，与对照组小 鼠共同饲养，观察生长情况；４８h后处死，解剖。无菌和细菌内毒素实验犤５犦：将注射液送细 菌室进行２４h细菌培养。细菌内毒素实验采用凝胶法。患者显像方法：（１）１８F-FDGP ET显像方法及图像处理：患者空腹４h以上，透射扫描１０min，测定静脉血糖值＜６．７m mol/L后静脉注射１８F-FDG３７０MBq。闭目安静休息３０min后，与透射扫描相 同位置进行三维采集１５min。图像重建成冠状面、横断面、矢状面断层图像。（２）１８F- FETPET显像方法及图像处理：透射扫描１０min，静脉注射１８F-FET３７０MBq 。闭目安静休息２０min后，与透射扫描相同位置进行三维采集２０min。图像重建成冠状面 、横断面、矢状面断层图像。图像分析：视觉分析及半定量分析（计算病灶标准摄取值（stan darduptakevalue，SUV）和病灶/周围皮层SUV比值）。结果标记实验结果 标记过程约需时９０min，最终产品的放化收率大于２０％（衰减校正），放化纯度大于９５％ ，化学纯度大于９６％，室温放置６h稳定。动物实验小鼠肿瘤显像：肿瘤对１８F-FDG和１ ８F-FET均有较高的摄取，尤以后者显像更清晰（图１）。异常毒性实验：实验小鼠正常生长 ，４８h内未见死亡及不良反应。解剖后观察，未见脏器损伤。无菌和细菌内毒素实验结果２４h 细菌培养结果阴性，凝胶法所测细菌内毒素符合中国药典标准。患者显像例１：男，３２岁，头痛 ，呕吐１月。MRI显示右额叶占位。临床行右额开颅肿瘤近全切除术。术后病理：胶质母细胞瘤 （Ⅳ级）。为明确术后有无残存肿瘤组织，术后１５d行１８F-FDGPET显像，２０d行１ ８F-FETPET显像。１８F-FDGPET显像示：右额叶中部有一大小约１０cm×２c m×３cm的放射性缺失区，内侧已跨过中线；其边缘放射性摄取略增高，内侧部分摄取更明显， SUV约为１．６～２．８（周围皮层代谢略降低，SUV约为３．６，对侧正常皮层为４．７， 白质为１．４）（图２a），病灶部位与周围皮层的SUV比值为０．４４～０．７８。１８F- FETPET显像与１８F-FDGPET所示部位相同，１８F-FET代谢异常增高，SUV 约为１．３～１．６（周围脑组织为０．４～０．６）（图２b），病灶部位与周围皮层的SUV 比值为２～４。例２：女，５１岁，左侧颞叶切除术后２年，放、化疗各１个疗程，病理诊断：星 形细胞瘤Ⅰ-Ⅱ级。近期MRI发现：“增强后左侧颞叶组织部分不规则增强”，为鉴别放疗后改 变或复发行PET检查。１８F-FDGPET显像后７h行１８F-FETPET显像。１８F -FDGPET显像见左侧颞叶向外膨出，边缘放射性摄取略可见，SUV约为１．５～２．０（ 对侧正常皮层为４．５～６．０）（图３a），病灶部位与正常皮层的SUV比值为０．３～０． ５。１８F-FETPET显像与１８F－FDGPET所示部位相同，１８F-FET摄取明显 增高，SUV约为１．２～１．４（周围脑组织为０．８）（图３b），病变部位与正常组织SU V比值为１．５～１．８。讨论癌细胞不仅糖代谢增加，蛋白质代谢也增加，因此标记氨基酸就成 为另一类重要的代谢显像剂。为此人们合成了一系列标记氨基酸，如L-犤１-１１C犦蛋氨酸、 L-犤１-１１C犦酪氨酸、L-犤１-１１C犦苯丙氨酸、L-犤４-１８F犦氟代苯丙氨酸、 L-４-犤１８F犦氟代－间－酪氨酸等。这些氨基酸虽显示了良好的显像结果，但或是由于１１ C的半衰期太短（T１/２＝２０min）而不适合广泛应用，或是合成过程较复杂放化收率低， 而限制了临床应用。１８F-FET是一种人工合成的酪氨酸类似物，不会被进一步代谢和参入蛋 白质，但恶性细胞中增加的氨基酸转运同样可以体现组织中增加的氨基酸需求，因此其可以进入代 谢旺盛的肿瘤组织，作为有效的肿瘤显像剂。１８F-FET的合成只需两步反应，操作比较简便 ，所需原料易得，设备简单。在反应过程中，采用固相萃取分离的方法纯化中间体及最终产品，避 免了使用高效液相层析，更利于放射防护；蒸发除水与反应的温度不同，需从１１５℃降到９０℃ ，此过程约需２０min的时间。若有两个加热装置，分别设置不同的温度，可以缩短时间、提高 收率。１８F-FET的异常毒性实验结果表明其毒性小，对人安全；细菌及细菌内毒素实验结果 证明其可安全用于临床。１８F-FDG在恶性肿瘤中的代谢明显增高，但在一些分化较好的恶性 肿瘤中与皮层相比摄取不是很明显，为临床诊断带来一定的困难。例１为胶质母细胞瘤Ⅳ级，恶性 程度较高，１８F-FDG和１８F-FET代谢均表现增高，而以１８F-FET代谢增高更明 显，后者病灶部位与周围皮层的SUV比值是前者的２～３倍，病灶部位的显像较前者图像更清晰 ；例２为星形细胞瘤Ⅰ～Ⅱ级，恶性程度低，１８F-FDG代谢增高不明显，而１８F-FET 的代谢明显增高，后者病灶部位与周围皮层的SUV比值是前者的３～５倍，病灶部位清晰显像， 这正好弥补了１８F-FDG的不足，使得恶性程度较低的肿瘤显示更准确。１８F-FET标记 简便、原料易得、收率较好、放化纯度高，所得注射液各项指标均符合药典标准，毒性小、对人安 全。脑肿瘤显像结果表明，１８F-FET在正常脑组织中摄取低，肿瘤显像更清晰，是一个很好的脑瘤显像剂。笔者拟进一步改进反应装置及操作以提高放化收率，使其更有利于临床推广应用。O-(2-<~(18)F>氟代乙基)-L-酪氨酸的合成及临床实验@党永红$中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院PET中心!北京100730
@王世真$中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院PET中心!北京100730
@程欣$中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院PET中心!北京100730
@周前$中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院PET中心!北京100730O-(2- 犤18F犦氟代乙基)-L-酪氨酸;;PET脑肿瘤;;核素显像目的氨基酸类显像剂O-(2 -犤18F犦氟代乙基)-L-酪氨酸(18F-FET)用于脑肿瘤显像的诊断价值。方法通过 两步反应合成18F-FET并配成注射液,进行小鼠异常毒性实验、细菌和细菌内毒素检查实验,并对脑瘤
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