氯氮平对难治性精神分裂症的有效率为 30 % ,被公认为目前抗精神病药中疗效最佳者 ,但其所致的粒细胞缺乏等严重副反应限制了它的临床应用。因此 ,有效监测氯氮平及其代谢产物Ｎ 去甲基氯氮平、Ｎ 氧化氯氮平血药浓度 ,可为合理用药提供科学依据。现就影响氯氮平血药浓度的相关因素及其与疗效、副反应之间关系的研究进展综述于下。一、影响氯氮平血药浓度的相关因素1 .氯氮平血药浓度的种族差异 :Ｃｈｏｎｇ等<1 > 研究发现 ,中国人平均服氯氮平 373ｍｇ/ｄ组的氯氮平血药浓度高于美国人平均服 440ｍｇ/ｄ组 ,究其原因可能与中国人体重较轻及种族差异等因素有关。2 .氯氮平血药浓度的性别差异 :用相同剂量的氯氮平治疗精神分裂症 4～ 6周后 ,女性患者的氯氮平血药浓度高于男性患者 ,但治疗 2 4周后男性与女性的血药浓度并无差异。而在任何治疗时期Ｎ 氧化氯氮平血药浓度均无性别差异<2 > 。同等剂量氯氮平时的疗效无性别差异 ,但女性的不良反应高于男性<3> 。这是否意味着取得相同的疗效要求女性的氯氮平血药浓度要高于男性。陈加美等<4 > 报道 ,月经周期对氯氮平的代谢有明显影响 ,氯氮平血药浓度在月经第 1天最低 ,以后逐渐升高 ,至第 1 4天达到周期中的峰值 ,以后又下降。推测这可能与雌二醇、孕酮等激素的变化有关。3 .吸烟对氯氮平血药浓度的影响 :有研究表明 ,吸烟可通过诱导细胞色素Ｐ450 (ＣＹＰ) 1Ａ2酶而降低氯氮平的血药浓度 ,故如突然停止吸烟会导致氯氮平或氯氮平代谢物的血药浓度升高 ,从而可能引起严重的药物副反应<5> 。但也有与此矛盾的研究 ,如ＭｃＥｖｏｙ等<6 > 报道 ,用氯氮平治疗吸烟的患者的疗效要比不吸烟患者的疗效明显 ,尼古丁可纠正许多患者特定信息加工及认知精神动力缺陷 ,氯氮平亦能改善这些缺陷 ,推断可能是尼古丁和氯氮平均对疾病的治疗起作用。但吸烟可降低氯氮平血药浓度从而降低疗效的报道较多 ,所以对吸烟提高氯氮平疗效的机制有待证实和研究。4 .氯氮平血药浓度与氯氮平剂量间的关系 :氯氮平 1 0 0ｍｇ/ｄ相当于 1 50 μｇ/Ｌ血药浓度 ,这比Ｃａｕｃａｓｉａｎｓ等报道的(白种人样本 )高 30 %～ 50 %。在大多数台湾患者中 ,如服氯氮平 30 0～ 70 0ｍｇ/ｄ ,血浆血药浓度约为 2 0 0～ 50 0 μｇ/Ｌ<7> 。这提示氯氮平血药浓度与剂量达到稳态后有显著相关。氯氮平血药浓度与剂量呈线性相关。Ｌａｎｅ等<8> 的研究结果是 :当控制性别、年龄、体重的影响后 ,氯氮平日剂量每增加 1ｍｇ ,则氯氮平血药浓度上升0 31 % ,去甲氯氮平上升 0 2 7% ,Ｎ 氧化氯氮平水平上升0 1 6 %。当患者年龄、体重、氯氮平剂量相同时 ,女性氯氮平血药浓度要比男性高 34 9% ,去甲氯氮平浓度比男性高36 3 % ,而Ｎ 氧化氯氮平血药浓度与男性无差异。患者年龄每增加 1岁 ,则氯氮平血药浓度上升 1 1 % ,去甲氯氮平和Ｎ 氧化氯氮平血药浓度均上升 1 0 %。因此 ,老年人在氯氮平治疗时比年轻人容易出现更多的药物副反应 ,开始的治疗剂量宜为年轻人剂量的 2 5 %～ 50 % ,且增加剂量时宜缓慢<9> 。Ｐｅｒｒｙ等<1 0 > 总结出氯氮平血药浓度与性别、剂量及吸烟之间的函数关系 :(1 )男性估算公式 :氯氮平血药浓度(μｇ/Ｌ) =1 1 1 (吸烟 ) +0 464(剂量 ) +1 4 5 ;(2 )女性估算公式 :氯氮平血药浓度 (μｇ /Ｌ) =1 1 1 (吸烟 ) +1 590 (剂量 ) - 1 4 9。其中吸烟为 0 ,不吸烟为 1。5 .其他抗精神病药对氯氮平血药浓度的影响 :氯氮平在肝脏由ＣＹＰ1Ａ2及ＣＹＰ3Ａ3/ 4酶代谢。氯氮平合用氟伏沙明可通过抑制Ｐ450 (ＣＹＰ) 1Ａ2酶而提高氯氮平血药浓度。Ｌｕ等<1 1 > 报道 ,氯氮平 1 0 0ｍｇ/ｄ合用氟伏沙明 50ｍｇ/ｄ可使多数患者氯氮平血药浓度增加至 30 0 μｇ /Ｌ ,且疗效明显而副反应少 ,提示这是一个有效、安全的方案。氯氮平合用氯丙嗪治疗能升高氯氮平血药浓度<1 2 > 。氟奋乃静癸酸酯与氯氮平联用不影响氯氮平的血药浓度<1 3> 。卡马西平可通过诱导Ｐ450 (ＣＹＰ) 1Ａ2酶而降低氯氮平血药浓度 ,并可降低白细胞数目<1 4> 。丙戊酸钠及选择性 5羟色胺回收抑制剂 (ＳＳＲＩ)类药物 (如氟西汀、帕罗西汀等 )可升高氯氮平的血药浓度<1 5> 。苯巴比妥能明显降低氯氮平的血药浓度 ,使Ｎ 氧化氯氮平血药浓度明显升高 ,但对去甲氯氮平的血药浓度无明显影响。其原因可能是苯巴比妥可刺激氯氮平代谢 ,诱导它的Ｎ氧化和脱甲基途径<1 6 > 。二、氯氮平血药浓度与疗效、副反应的关系1 .氯氮平血药浓度与疗效间的关系 :有研究表明 ,氯氮平血药浓度至少达到 350 μｇ /Ｌ时才能发挥临床效应 ,而氯氮平血药浓度的上限仍未确定<1 4> 。氯氮平血药浓度 350μｇ/Ｌ可作为有效与无效的临界值指标<1 7> 。Ｓｐｉｎａ等<1 7> 报道氯氮平的治疗作用与氯氮平血药浓度相关联 ,但与去甲氯氮平的血药浓度无关。当氯氮平血药浓度达 30 0 μｇ /Ｌ时 ,大多数患者的临床症状出现明显改善 ;达 70 0 μｇ /Ｌ时 ,临床症状随氯氮平血药浓度上升而改善的程度明显降低。氯氮平血药浓度与副作用之间未发现明显关联<1 8> 。陈远光等<1 9> 报道氯氮平血药浓度 >30 0 μｇ/Ｌ时疗效增加 ,>60 0 μｇ /Ｌ时不良反应加重。这似提示在氯氮平血药浓度 30 0～ 60 0 μｇ/Ｌ时 ,血药浓度与副作用无明显关联 ,但超过这个范围时则副反应与血药浓度呈正相关。Ｓｃｈｕｌｚ等<2 0 > 报道 ,氯氮平治疗后比传统抗精神病药治疗后的血液中的 5羟色胺 (5 ＨＴ)、3 甲氧基 4 羟基苯乙二醇(ＭＨＰＧ)、去甲肾上腺素 (ＮＥ)、肾上腺素 (Ｅ)水平高。因 5 ＨＴ水平的升高而少出现药源性阴性症状 ,因ＭＨＰＧ水平升高而少出现药源性抑郁。2 .氯氮平血药浓度与副反应间的关系 :氯氮平最严重的副作用是粒细胞缺乏 ,但似与剂量无明显关联 ;当氯氮平的血药浓度 >1 30 0 μｇ /Ｌ时易出现中枢神经系统副反应<1 4> 。还没有证据显示氯氮平及其代谢物的血药浓度与粒细胞缺乏有联系<2 1 > 。Ｎ 去甲基氯氮平血药浓度与粒细胞数密切相关<2 2 > ,其比氯氮平本身有更多的毒性作用 (如致粒细胞缺乏 ) <2 3> 。而氯氮平所致的粒细胞缺乏可能有其遗传学基础<2 4 > 。氯氮平治疗在初期 (治疗第 1周 )能直接刺激白细胞数目增加 ,但随时间的延长该效应发生耐受 ,而在治疗后期(治疗第 4周以后 )引起粒细胞缺乏等。这可能与骨髓抑制有关<2 5> 。氯氮平引起的心电图异常与剂量无关、与血药浓度相关 ,但这种心电图异常是可逆的 ,减低剂量可恢复正常<2 6 > 。脑电图异常率与氯氮平的剂量、血药浓度呈正相关 ,且与后者的关系更为明显<2 7> 。氯氮平所致的药源性癫痫发作似与剂量有关 ,一般可通过减量加以控制<1 2 > 。Ｆｒｅｅｍａｎ等<2 1 > 报道 ,当氯氮平血药浓度 >1 0 0 0 μｇ/Ｌ时 ,中枢神经系统副反应(如谵妄、意识模糊、癫痫发作等 )的危险性增大。总之 ,氯氮平血药浓度监测在避免毒性反应、分析疗效不佳原因、调整药物剂量等方面具有重要意义。但也有研究认为 ,即使最乐观地估计 ,把活性代谢产物计算在内 ,氯氮平的血浆浓度也只能解释 1 0 %～ 2 5 %的不同治疗反应<2 8> 。因而推测 ,影响氯氮平血药浓度的相关因素及其与疗效、副反应之间的关系可能还存在着更为复杂的因素 ,有进一步深入研究的必要。影响氯氮平的血药浓度、疗效及副反应因素的研究进展@周云飞!518003$深圳市康宁医院二病区
@高欢!518003$深圳市康宁医院二病区1ChongSA ,TanCH ,KhooYM ,etalClinicalevaluationandplasmaclozapinecon centrationsinChinesepatientswithschizophreniaTherDrugMonit,1997,19:219223
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