增塑剂的种类和用量对于渗透泵等渗透型控释包衣膜的有效稳定至关重要。国外常用薄膜试验来优化获得强韧的干膜 ,但口服后包衣膜水化能引起增塑剂等溶出 ,使膜力学性能显著改变 ;而膜内可溶性成分溶解形成高渗透压 ,即便强韧的干膜也可能因增塑剂的过度溶出使膜脆碎不耐压而失去控释能力<1> ,故水化下增塑剂在膜中的稳定存在对确保强韧的湿膜尤为重要。国内对增塑剂的研究较少 ,本文用平面铸膜法制膜 ,通过测定膜玻璃化转变温度(Ｔｇ)及考察不同增塑剂对ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0干、湿两种状态下膜力学性能及增塑剂含量变化 ,筛选出相容、有效及稳定的增塑剂 ,为制备性能优良的控释包衣产品奠定基础。材料与方法 药品与仪器 ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0 ,德国Ｒｏｈｍ公司 ;柠檬酸三乙酯 (ＴＥＣ) ,美国Ｍｏｒｆｌｅｘ公司 ;柠檬酸三丁酯 (ＴＢＣ) ,昆山年沙助剂厂 ;三醋酸甘油酯 (ＴＲ) ,上海试剂二厂 ;邻苯二甲酸二甲酯 (ＤＭＰ)和二乙酯(ＤＥＰ) ,上海化学试剂采购供应站 ;邻苯二甲酸二丁酯 (ＤＢＰ) ,上海太平洋化工公司溶剂厂 ;癸二酸二乙酯 (ＤＥＳ)和二丁酯 (ＤＢＳ) ,青浦合成试剂厂 ;盐酸氨溴索 ,常州第四制药厂 ;ＣＤＲ差动热分析仪和水平板 (定制 ) ,上海天平仪器厂 ;Ｉｓｔｒｏｎ 112 1型试验仪 ,英国英斯特朗公司 ;ＵＶ 2 10 0型紫外分光光度计和ＬＣ 10ＡＤＶＰＨＰＬＣ仪 ,日本岛津公司 ;Ｔｅｆｌｏｎ盘 ,上海化工厂定制 ;水平透皮扩散装置 ,中国科学院上海有机化学研究所定制 ;测厚仪 (0 0 0 1ｍｍ) ,台州椒江精工量具有限公司 ;ＲＣＤ 6Ｃ溶出仪 ,上海黄海药检仪器厂。 控释膜的制备 干膜的制备<2 > :用平面铸膜法 ,配制含适量增塑剂的ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0异丙醇 丙酮溶液 ,定量移入盖有倒置漏斗的Ｔｅｆｌｏｎ盘中 ,在 (2 0±1)℃、相对湿度 (ＲＨ) 6 0 %下 4 8ｈ干燥 ,随后置于ＲＨ10 0 %下 3ｈ后脱膜 ,再将膜置硅胶干燥器中 1周后使用。测定膜不同部位厚度 ,取平均值 (ｎ =10 ) ,选取膜厚ＲＳＤ <15 % ,且在显微镜下观察无刻痕的膜备用。湿膜的制备 :为防膜被折叠 ,将干膜用 4 0目尼龙筛网包封 ,放入ｐＨ 6 8磷酸盐缓冲液的溶出仪中 ,37℃ ,10 0ｒ·ｍｉｎ-1下搅拌 2 4ｈ ,然后取出用滤纸吸干膜表面多余水分即得。因膜水化后膨胀度不同 ,不能准确测定湿膜厚度 ,以干膜厚度作为湿膜厚度控制。 Ｔｇ的测定 分别称取含量为 17%的不同增塑剂ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0膜 10 - 15ｍｇ ,进行差示热分析法(ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｔｈｅｒｍａｌａｎａｌｙｓｉｓ ,ＤＴＡ)扫描 ,扫描温度范围 2 0 - 15 0℃ ,差热量程± 5 0 μＶ ,升温速率 5℃·ｍｉｎ-1。 力学性能<3 > 的测定 测定前将 35 0 μｍ厚的膜制成 10ｍｍ× 6 5ｍｍ长条状 ,(10± 1)℃和ＲＨ(5 0±1) %下 ,将膜夹在Ｉｓｔｒｏｎ试验仪上下两夹具中 ,夹具间距离 (样品膜的有效长度 )固定为 5 0ｍｍ ,拉伸强度 2 0Ｎ ,拉伸速率为 2 0ｍｍ·ｍｉｎ-1,记录膜负荷 位移曲线 (ｎ =3)。 增塑剂含量测定 色谱柱为ＨｙｐｅｒｓｉｌＣ18(中国科学院大连化学物理研究所 ,4 6ｍｍ× 2 5 0ｍｍ ,5μｍ) ;流动相为甲醇 ;流速 1 0 ｍＬ·ｍｉｎ-1;检测波长 :ＴＥＣ ,ＴＢＣ和ＴＲ为 2 17ｎｍ ,ＤＭＰ ,ＤＥＰ和ＤＢＰ为 2 6 0ｎｍ ;室温 2 5℃下操作 ;样品经甲醇溶解后 ,取 2 0 μＬ直接进样。在上述色谱条件下 ,增塑剂与试剂中的其他杂质得到了良好分离 ,保留时间在 2 7- 3 3ｍｉｎ。回归方程为ＴＥＣ ,Ｈ =312 33+ 10 5 4 4Ｃ ;ＴＢＣ ,Ｈ =- 33 70 + 77 4 6Ｃ ;ＴＲ ,Ｈ =10 0 2 7+ 5 5 5 95Ｃ ;ＤＭＰ ,Ｈ =12 7 5 7+ 6 0 7 4 6Ｃ ;ＤＥＰ ,Ｈ =10 0 2 7+5 5 5 95Ｃ ;ＤＢＰ ,Ｈ =4 5 93+ 4 2 6 4 3Ｃ(6条曲线γ =0 9999,ｎ =3)。 取含适量增塑剂的ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0控释膜 ,按《中国药典》2 0 0 0年版溶出度转篮法测定 ,ｐＨ 6 8磷酸盐缓冲液 90 0ｍＬ为介质 ,37℃ ,10 0ｒ·ｍｉｎ-1,分别于 0 ,4 ,8,12和 2 4ｈ剪取湿膜 ,于干燥器中至恒重 ,然后测定干膜和湿膜中剩余增塑剂含量。 膜吸水量<4 > 的测定 按上法将控释膜 30 0ｍｇ(ｍ1)放入ｐＨ 6 8磷酸盐缓冲液的溶出仪中 ,37℃ ,10 0ｒ·ｍｉｎ-1下 2 4ｈ(ｎ =3) ,用滤纸吸干膜表面水分 ,精密称重 (ｍ2 )后 ,将膜置于干燥器中恒重 ,精密称重 (ｍ3 )。控释膜的吸水率ｆ(% )由下式计算 :ｆ =<(ｍ2 -ｍ3 ) ｍ1>× 10 0 % (ｎ =3)。 渗透性能<5> 的测定 将含 17%增塑剂的控释膜用水平扩散池装置进行渗透试验 ,水为扩散介质 ,盐酸氨溴索为模型药物 ,磁力搅拌速率 10 0ｒ·ｍｉｎ-1,分别于 1,2 ,3,4 ,6 ,8和 10ｈ取样 ,计算药物膜渗透速率。 加速稳定性试验 将含 17%增塑剂的控释膜置于封口洁净玻璃瓶中 ,(40± 1)℃ ,ＲＨ 75 %下贮存4 0ｄ ,测定贮存前后膜增塑剂含量。结果1 玻璃化转变温度 (Ｔｇ)增塑剂能插入聚合物链间 ,削弱链间引力 ,增加链的柔韧性 ,从而降低膜Ｔｇ等。若相容性差 ,聚合物链间引力强 ,增塑剂不能有效插入 ,失去增塑作用 ,此时会存在聚合物、增塑剂部分混溶和过量增塑剂等 2个Ｔｇ值。ＤＴＡ扫描结果 (图 1)显示分别用 9种增塑剂增塑的ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0膜仅有 1个Ｔｇ值 ,说明ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0与所考察的增塑剂间均具有较好相容性。Ｆｉｇｕｒｅ 1 ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｔｈｅｒｍａｌａｎａｌｙｓｉｓｔｈｅｒｍｏｇｒａｍｓｏｆＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0ｍｅｍｂｒａｎｅｓｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄｗｉｔｈｎｉｎｅｔｙｐｅｓｏｆｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ (17% ) ,ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ 增塑效率最高的增塑剂应能最大限度降低Ｔｇ ,17%增塑剂含量的ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0膜Ｔｇ值较未增塑的ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0Ｔｇ值分别降低 :ＴＲ(5 0 7℃ ) ,ＤＢＳ(49 2℃ ) ,ＤＢＰ (47 3℃ ) ,ＤＥＳ (43 8℃ ) ,ＴＥＣ(42 6℃ ) ,ＤＥＰ (42 3℃ ) ,ＴＢＣ (40 9℃ ) ,ＤＭＰ(37 9℃ )和蓖麻油 (18 5℃ ) ,因此ＴＲ ,ＤＢＳ和ＤＢＰ等均有较高的增塑效率 ,而蓖麻油仅轻微降低膜Ｔｇ。此外从表面形态看 ,ＴＲ和ＤＢＰ等增塑的膜表面光洁、柔韧 ;未增塑及蓖麻油增塑的ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0膜则易脆碎而无法成膜。2 力学性能除Ｔｇ外 ,国外常采用膜抗张强度 (Ｔ)、延伸率和弹性模量 (Ｅ)等膜力学性能来评价增塑剂的相容性及有效性。较高的Ｔ值表明较强的耐磨性能 ;延伸率越大表明柔韧性越好 ;而Ｅ值越小 ,则膜弹性越大。Ｒｏｗｅ<7> 认为单独用某一参数并不能较好反映实际包衣膜性能 ,理想包衣膜应强韧 ,即有较高Ｔ Ｅ值 ;Ｒｏｗｅ还用实验证实Ｔ Ｅ值的下降与膜缺陷发生有显著相关 ,因此本文以Ｔ Ｅ值为评价参数。由于蓖麻油增塑的膜易脆碎而影响测定 ,故考察了 8种17%含量的增塑剂对ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0干膜及相应湿膜的力学性能影响。结果见表 1。 结果显示不同种类的增塑剂增塑的干膜力学性能不同 ,其中ＴＲ的干膜Ｔ Ｅ值高达 1 0 4 ,性能较为强韧 ;而ＤＢＳ干膜的Ｔ Ｅ值仅为 0 2 2 ,性能较为脆弱。表明ＴＲ增塑的包衣制剂在分装、运输及贮存等过程中其性能受损最小。 结果同时显示湿膜的力学性能完全不同于相应干膜的力学性能 ,增塑剂的溶解度大小对湿膜力学性能影响较大。ＴＥＣ ,ＴＲ和ＤＭＰ为水溶性增塑剂 ,而ＴＢＣ ,ＤＥＰ ,ＤＢＰ ,ＤＥＳ和ＤＢＳ为水不溶性增塑剂ＴＥＣ ,ＴＲ和ＤＭＰ增塑的干膜较相应的湿膜有较高Ｔ值和较低延伸率及Ｅ值 ,故干膜Ｔ Ｅ值显著高于湿膜Ｔ Ｅ值 ,其中ＴＲ和ＴＥＣ的湿膜Ｔ Ｅ值仅为 0 0 8,说明ＴＲ等水溶性增塑剂增塑的干膜虽然性能强韧 ,可确保分装和运输等过程中性能稳定 ,但水化后湿膜性能急剧脆碎 ,有可能因不耐渗透泵等制剂膜内高渗透压而使控释膜破裂。相反 ,ＴＢＣ ,ＤＥＰ ,ＤＢＰ ,ＤＥＳ和ＤＢＳ等水不溶性增塑剂增塑的干膜较相应湿膜有较高Ｔ值、延伸率及Ｅ值 ,故结果显示除ＴＢＣ和ＤＥＰ外 ,其余水不溶性增塑剂湿膜Ｔ Ｅ值反而高于干膜Ｔ Ｅ值。同系物ＤＭＰ ,ＤＥＰ和ＤＢＰ ,随分子量的增加 ,溶解度降低 (分别为 0 5 ,0 15和0 0 4ｇ) ,湿膜的Ｔ Ｅ值则迅速增加 ,其中ＤＢＰ湿膜Ｔ Ｅ值竟比干膜高出 1倍多 ,说明ＤＢＰ等水不溶性增塑剂的控释膜显示出湿膜的优良性能 ,更能确保溶出介质中湿膜强韧 ,尤其适用于渗透泵等膜内高渗透压制剂。Ｔａｂｌｅ 1 ＭｅｃｈａｎｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｄｒｙａｎｄｗｅｔＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ10 0ｍｅｍｂｒａｎｅｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ (17% ,35 0 μ
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