槲皮素 (quercetin)及其衍生物是自然界分布最广的类黄酮化合物 ,具有抗炎、抗氧化、抗过敏、抗菌抗病毒、抗癌等多方面的药理作用。槲皮素对恶性肿瘤生长和转移的抑制作用是近年来一个十分活跃的研究课题 ,L eighton等认为槲皮素是已知最强的抗癌剂之一 ,能在毫摩尔浓度直接阻滞癌细胞增殖 ,国外已将其作为抗癌药物应用于临床。目前对槲皮素的抗癌机制尚不完全清楚 ,笔者将近年来在此方面的研究进展作一介绍。1 对抗自由基作用许多物理化学致癌因素均能使机体组织产生自由基 ,自由基易富集于脂质的细胞膜周围 ,当达到一定浓度时 ,就会引起脂质过氧化 ,并可直接作用于嘌呤和嘧啶使细胞 DNA解链断裂 ,从而诱发癌变。槲皮素是有效的自由基捕获剂和抗氧剂 ,因而具有抗癌作用。有实验表明黄酮类化合物对超氧阴离子 (O2 - )、羟自由基 (· OH )和单线态氧 (1 O2 )均有良好的清除作用 ,且这种作用可能与其化学结构上的 3,7-羟基有关 <1 >。进一步研究表明槲皮素可与 Cu2 +、Fe3+及 Mn2 +结合 ,其抗氧化作用可能是通过影响金属离子的体内平衡 ,从而改变细胞内氧化状态而实现的。槲皮素能与超氧阴离子络合减少氧自由基的产生 ,与铁离子络合阻止羟自由基的形成 ,与脂质过氧化基 (ROO)反应抑制脂质过氧化过程 ;同时槲皮素可抑制醛糖还原酶减少 NADPH消耗 ,从而提高机体抗氧能力 <2 >。而最近的研究表明槲皮素的细胞保护作用可能主要是阻断了细胞膜脂类的过氧化过程 ,而非清除细胞内的氧自由基 <3 > 。 10 mm ol/ L的槲皮素与 Hep G2 细胞系共同孵育可有效抑制核因子 - Kappa B的结合活性 ,并对 H2 O2 诱导的 DNA损伤有保护作用 <4> ;槲皮素对 H2 O2 导致的 Caco- 2细胞 DNA损伤 (链断裂、嘌呤氧化、嘧啶氧化 )也具有保护作用 ,但仅抑制解链作用而不改变碱基的氧化水平 <5 > 。Rodgers等以乳腺癌细胞系为实验材料 ,发现槲皮素除了增加还原型谷胱甘肽 (GSH)的含量外 ,还抑制蛋白、DNA、RNA合成 ,改变细胞形态 ,增强 DT-硫辛酰胺脱氢酶、NADPH细胞色素 C还原酶和谷胱甘肽还原酶的活性 <6 > 。因此 ,减轻氧自由基对细胞的损害和改变细胞代谢状态可能是槲皮素抗癌作用的机制之一。2 直接抑制癌细胞生长Garcia等 <7> 发现食物中槲皮素等黄酮类成分可明显降低胃癌的发病率。转染结肠癌细胞 Caco- 2或 HT- 2 9的大鼠给予槲皮素后 ,药物主要分布于癌细胞核仁和核周区域并可剂量依赖性地抑制细胞增殖 ,加剧细胞凋亡 <8>。人们观察了槲皮素对早幼粒白血病细胞株 HL- 6 0细胞的增殖和细胞周期的影响 ,发现槲皮素可呈剂量依赖性地抑制 HL - 6 0细胞的增殖 ,G2 - M期细胞增加 ,而 G0 / G1 细胞的百分比相对减少 ,去除槲皮素后该作用可逆 <9>。槲皮素抗癌作用的机制尚未完全阐明 ,近来的研究提示槲皮素可能作用于癌细胞增殖的信号传导途径。酪氨酸蛋白磷酸脂酶 (PTP)和酪氨酸蛋白激酶 (PTK)在细胞信号传导中起重要作用 ,TPA(十四烷酰佛波醋酸酯 )可促进 HL- 6 0白细胞和人结肠癌细胞 SW6 2 0增殖分化过程中 PTP和蛋白激酶 C(PKC)的活性 ,槲皮素则可减弱 TPA的作用强度 <1 0 >。另有实验表明以不同浓度的槲皮素处理 HL- 6 0细胞 48h后 ,细胞溶质 PKC和胞膜TPK活性明显受到抑制 ,其 IC5 0 分别为 31和 2 4μm ol/ L<1 1 >。最近发现多种癌细胞系的信号传导活性上调 ,表现为磷酸肌醇激酶 (PI- 4kinase)、磷脂酰磷酸肌醇激酶 (PIP kinase)和磷脂酶 C(PL C)活性增加 ,槲皮素可明显降低 PI- 4活性 ,从而降低 IP3的水平 ,使癌细胞信号传导活性下调 ,对 PIP也有轻度抑制作用 <1 2～ 1 4 > 。构效关系研究表明槲皮素 B环上的邻苯二酚结构和 2 ,3位的双键对其抗增殖活性具有重要作用 <1 5 >。另外 ,将经槲皮素处理的 HL- 6 0细胞核进行体外核转录实验 ,发现其转录活性降低 ,总 RNA聚合酶尤其是 RNA聚合酶 活性受到抑制 ,并呈剂量依赖关系 <1 6 > 。因此 ,槲皮素也可能直接作用于癌细胞的转录过程。3 对抗致癌、促癌因子槲皮素及其衍生物可有效地诱导微粒体芳烃羟化酶和还氧化物水解酶 ,使多环芳烃和苯并芘通过羟化或水解而失去致癌活性 <1 7> ,也可通过抑制细胞色素 P- 45 0 <1 8> 和磺基转移酶 (sulfotransferases) <1 9> 活性而减少杂环胺类等前致癌物质的生成。P-糖蛋白 (P- gp)在正常组织细胞中可对抗异物侵袭 ,具有细胞防护作用。槲皮素可使结肠 HCT- 15细胞 P- gp活性上调 ,从而促进细胞对阿霉素排放 ,抑制其在细胞内的蓄积 <2 0 >。小鼠皮下注射强致癌剂 2 0 -胆蒽 ,在诱发肿瘤形成的同时导致脂过氧化物水平和细胞色素 P45 0氧化酶活性上升 ,
谷胱甘肽 - S-转移酶活性下降 ;给予槲皮素等黄酮醇类药物后可降低肿瘤的发生率 ,延迟肿瘤诱发时间 ,同时脂质过氧化物水平和细胞色素 P45 0氧化酶活性降低 ,谷胱甘肽 - S-转移酶活性上升 ;说明槲皮素等的作用机制可能与促进机体解毒功能有关 <2 1 >。4 增强抗癌药的作用P- gp在正常组织细胞具有细胞防护作用 ,但对于癌细胞而言 ,却成为抗癌药多药耐药性的成因。它可加速抗癌药物的排放 ,抑制药物在癌细胞蓄积。槲皮素作用于阿霉素耐药性人乳腺癌细胞 MCF- 7,则表现出与作用于 HCT- 15细胞相反的生物活性 ,它可剂量依赖性地抑制 MCF- 7排放阿霉素 ,并能抑制 P- gp的表达 ,从而增强阿霉素的抗增殖作用 <2 2 >。在此方面的报道尚不一致 ,最近的研究表明槲皮素可能是通过抑制 P- gp的 ATP酶活性 ,从而抑制其对药物的转运 <2 3 > 。槲皮素对多种癌细胞热休克蛋白 (HSP)的合成具有抑制作用 ,提示槲皮素可能对癌症诱发的高热反应有应用价值 <2 4> 。又有资料显示 HSP与抗癌药物的耐药性有关 ,以槲皮素预先处理不同癌细胞系可使抗癌药的效价显著升高 ,同时细胞 HSP70 <70 > 表达则显著降低 ,提示槲皮素具有抗癌药物增敏作用 <2 5 > 。此外 ,槲皮素可明显抑制人结肠癌细胞增殖分化期抗坏血酸的蓄积 <2 6 > ,并可与肺癌细胞上的 型雌激素结合位点(EBS- )相结合 <2 7> ,其与槲皮素抗癌活性的关系还需进一步研究槲皮素的抗癌作用@孟德胜$第三军医大学西南医院烧伤研究所!重庆400038
@汪仕良$第三军医大学西南医院烧伤研究所!重庆400038
槲皮素;;
癌症;;药理学槲皮素 具有较强的抗癌活性。从清除氧自由基、抑制癌细胞增殖、对抗致癌因子和抗癌药增敏作用等几个方面,简要介绍槲皮素抗癌作用的研究情况<1> 夏维木 ,陈 杞 ,张丽民 ,等 .几种黄酮类化合物清除活性氧的实验研究
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<7> Garcia C
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