依西美坦 (exemestane,1 ) ,化学名为 6-亚甲基雄甾 - 1 ,4-二烯 - 3,1 7-二酮 ,商品名为 Aromasin,是由 Pharmacia &Upjohn公司研究开发的第二代芳香酶抑制剂 ,于 1 997年 1 0月被美国 FDA批准。与第一代芳香酶抑制剂不同 ,1能不可逆地与芳香酶结合而使其灭活 ,从而阻止雌激素的生物合成 ,临床上用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法 ,疗效确切 ,耐受性好 ,副作用相对较少。文献报道 1的合成方法主要有 :(1 )以 1 7β-羟基雄甾 - 1 ,4-二烯 - 3-酮为原料 ,经 Mannich反应制得6-亚甲基 - 1 7β-羟基雄甾 - 1 ,4-二烯 - 3-酮 ,然后经Jones试剂氧化制得 1 ,总收率为 2 9% <1～ 2 > ;(2 )以雄甾 - 4-烯 - 3,1 7-二酮 (2 )为原料 ,经缩合、溴化、消去反应制得 1 ,总收率为 2 8.8% <3>。其中前法中 Mannich反应收率较低 (仅 35% ) ,中间体及产物的纯化均须经硅胶柱色谱分离 ,另外 Jones试剂价格较贵 ,不适于工业化生产 ;后法步骤较多 ,反应试剂如溴化剂、碳酸锂及氯化锂成本较高。本文综合文献 ,并参考多烯甾类化合物的合成方法 <4 ,5> ,以 2为原料 ,先与原甲酸三乙酯、N-甲基苯胺及 40 %甲醛溶液缩合制得 6-亚甲基雄甾 - 4-烯- 3,1 7-二酮 (3) ,再以 2 ,3-二氯 - 5,6-二氰基苯醌(DDQ)氧化制得 1。在氧化脱氢反应中 ,加入一定量的弱酸 ,可使反应时间由 1 5h缩短至 8h,收率可由47%提高至 62 %。本法反应条件温和 ,分离简单 ,总收率 45%。合成路线如下 :实验部分6-亚甲基雄甾 - 4-烯 - 3,1 7-二酮 (3)2 (40 g,0 .1 4mol)、无水四氢呋喃 (2 60 ml)、无水乙醇 (40 ml)、原甲酸三乙酯 (40 ml,0 .2 38mol)和对甲苯磺酸 (52 0 mg,2 .74mmol) ,于 40℃搅拌反应 1 h,再加入对甲苯磺酸 (52 0 mg,2 .74mmol) ,反应 2 h。加入 N-甲基苯胺 (1 5.6ml,0 .1 44 mol)及40 %甲醛溶液 (2 0 ml) ,继续反应 4h。冷至 2 0℃ ,滴加浓盐酸 (2 0 0 ml) ,搅拌 1 h,冷至 5℃以下 ,滴加冰水 (70 0 ml) ,搅拌 1 h。过滤 ,水洗 ,得淡黄色固体 3(30 g,72 % ) ,mp1 59～ 1 63℃ (文献 <3> :收率 73% ,mp1 60～ 1 63℃ )。含量 >98% (HPLC)。依西美坦 (1 )3(2 0 g,0 .0 67mol)、DDQ(1 8.2 g,0 .0 8mol)、苯甲酸 (41 g,0 .336mol)和无水二烷 (1 0 0 0 ml)混合 ,加热回流 ,搅拌反应 3h,稍冷 ,再加入 DDQ(4.8g,0 .0 2 1 mol) ,在回流条件下继续搅拌 5h。减压蒸除二烷 (约 70 0 ml) ,冷至 2 0℃ ,放置过夜。抽滤 ,用二氯甲烷 (50 ml)洗涤 ,合并滤液 ,加二氯甲烷 (2 0 0 ml)稀释 ,1 %氢氧化钠溶液 (30 0 ml× 3)洗涤 ,饱和盐水洗至中性 ,无水硫酸钠干燥 ,减压蒸除溶剂 ,硅胶柱色谱分离 <流动相 :乙酸乙酯 -环己烷 (3∶ 5) >,得白色固体 1 (1 2 .3g,62 % ) ,mp1 90～ 1 92℃ (文献 <4 > :收率 50 % ,mp1 88～ 1 91℃ )。所得产品经 IR、1HNMR、13 CNMR、MS和元素分析确证结构依西美坦的合成@邵颖$中国药科大学药物化学教研室
@黎文海$中国药科大学物理化学教研室
@尤启冬$中国药科大学药物化学教研室<1> Pranco B,Emico DS,Antonio L,etal.Synthesis andarom atase inhibition by potential metabolites of ex-emestane(6 - methylenandrosta- 1,4- diene- 3,17- dione)
.Steroids,1993,5 8(11)∶ 5 2 7- 5 32 .
<2 > Antonio L,Paolo L.Process for the preparation ofm ethylene derivatives of androsta- 1,4- diene- 3,17-dione as aromatase inhibitors.EP:30 7134,1989-0 3- 15 . (CA1989,111∶ 1346 43f)
<3> Antonio L,Paolo L.Synthesis of6 - methylene deriva-tives of androsta- 1,4- diene- 3,17- dione,useful as aro-matase inhibitors,via Mannich reaction and dehydro-genation
.EP:32 6 340 ,1989- 0 8- 0 2 . (CA 1989,112∶ 36 2 5 7j)
<4> Franco B,Emico DS,Paolo L,et al.Preparation ofsubstituted androsta- 1,4- diene- 3,17- dione and theiruse for treating horm one- relating cancers
. DE:36 2 2 841,1987- 0 2 - 15 . (CA1987,10 6∶ 16 2 5 86 e)
<5 > Turner AB,Ringold HJ.Applications of high- poten-tial quinones. Part 1. The mechanism of dehydro-genation of steroidal ketones by2 ,3- dichloro- 5 ,6 - di-cyanobenzoquinone.JChem Soc(C) ,196 7,172 0 -1730 .
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