70年代初由Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ提出钙拮抗剂 (ＣＣＢｓ)以来 ,其在机理和应用方面获得了巨大发展。本文就近年来ＣＣＢｓ在心血管方面研究进展作一综述。1 ＣＣＢｓ的心血管作用研究进展1 1 利尿作用 在动物和临床试验中<2 > 发现ＣＣＢｓ(以ＤＨＰ类为多 )具有利尿和利钠作用 (较轻 ) ,这种作用是否长期存在或是在长效降压过程起关键因素 ,仍有争议。这种现象可能和抑制远球小管细胞上钙敏感钾通道活性 ,引起钾分泌减少 ,肾小管腔内正性电位降低而产生Ｎａ+ 被动重吸收抑制有关。此外ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ在降低自发性高血压大鼠 (ＳＨＲＳ)血压的同时 ,增加其肾血流量 ,表明对肾血管的舒张也对尿量的增加起部分作用。最近一项研究表明高盐摄入时 ,对盐敏感、不敏感的高血压病人和对盐敏感的正常人 ,使用ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ后都引起比安慰剂组更高的尿量和尿钠量 ,而低钠饮食时 ,尿钠的增加不明显 ,而且ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ利尿利钠作用不伴有肾小球滤过率的增加 ,也表明了可能是通过肾小管起作用的<8> 。此外短效ＣＣＢｓ的致低血压作用并不依赖利钠作用 ,主要是舒张血管的结果 ,但是利钠作用会进一步增加低血压的程度。1 2 钾通道开放作用 多数ＣＣＢｓ并没有钾通道开放作用 ,但ｎｉｇｕｌｄｉｐｉｎｅ ,ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ和ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ衍生物Ｆ2 被报道具有开放钾通道作用。在动物模型中发现ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ是ＤＨＰ类药中具最强的降血压作用 ,并且能拮抗 3 4＿ｄｉａｍｉｎｉｐｙｒｉｄｉｎｅ(钾通道拮抗剂 )引起的冠脉节律性收缩。进一步研究表明ａｒａｎｉｄｉ＿ｐｉｎｅ抑制高Ｋ+ 浓度 (如 80ｍｍ)所引起血管收缩效能低于拮抗低浓度 (2 0ｍｍ)Ｋ+ 引起的血管收缩 ,鉴于Ｋ+ 通道开放剂只能拮抗低浓度的Ｋ+ 引起血管收缩 ,对高浓度的Ｋ+ 不起作用 ,并且ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ的作用能被ＴＥＡ (四乙胺 )而非ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ所拮抗 ,推测ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ的作用有钾通道开放功能 ,但不是ＡＴＰ敏感钾通道。此外预先用ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ和ｍｅ＿ｔｈｙｌｅｎｅｂｌｕｅ处理血管并不影响ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ的作用 ,表明ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ的作用和ＣＧＭＰ依赖的机制如钙激活钾通道开放无关<5> 。类似的钾通道开放作用还在ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ衍生物Ｆ2 在大鼠主动脉平滑肌细胞全细胞膜片钳试验中发现 ,它们开放何种类型钾通道还需进一步研究。1 3 促ＮＯ释放作用 ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ是第三代ＣＣＢｓ ,除了强效Ｌ型钙通道拮抗作用外 ,还有促进血管内皮细胞释放ＮＯ的作用 ,有人认为ＤＨＰ类ＣＣＢｓ的血管舒张作用是部分通过降低血压改善内皮功能从而增加ＮＯ释放造成的。然而有试验表明 ,通过口服ＮＯ合成酶抑制剂Ｎω＿ｎｉｔｒｏ＿Ｌ＿ａｒｇｉｎｉｎｅｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ ,(Ｌ＿ＮＡＭＥ)造成ＳＤ大鼠内皮功能损害且伴有ＮＯ合成酶及其ｍＲＮＡ含量减低 ,在ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ治疗后 ,ＮＯ合成酶及ｍＲＮＡ数量大大增加<6 > 。ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ也有类似的作用。有报道ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ介导的冠脉舒张作用和抗心肌缺血作用存在ＮＯ依赖的机制<9> 。此外ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ和血管紧张素转化酶抑制剂合用有协同效应 ,增强对方ＮＯ释放效应。除了直接胞内作用外 ,ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ释放ＮＯ的作可能和血管紧张素转化酶抑制剂类似 ,通过对激肽的形成或作用的调节起作用 ,这种ＮＯ释放作用有助于高血压时冠脉血流量贮备及微血管的结构重建。1 4 抗动脉粥样硬化的作用 在动物试验模型中 ,各类ＣＣＢｓ都抑制粥样硬化的形成。近期Ｎａｙｌｅｒ发现ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ也能减少动物模型粥样硬化形成 ,并为剂量依赖性 ,虽然不影响血脂代谢 ,但能明显减少主动脉钙含量。但如伴有ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ治疗则 50 %猴完全无粥样硬化损害形成 ,有人<3> 推测除了降血压减少内皮受损 ,减少细胞内钙沉淀外 ,ＣＣＢｓ在动物模型中抗粥样硬化作用可能涉及以下一些因素<10 > :① 延缓主动脉平滑肌细胞受血小板源胜生长因子刺激而移行。 ②延缓单核巨噬细胞渗入皮下空间。 ③ 延缓血小板聚积。 ④ 延缓脂质过氧化。⑤ 延缓平滑肌细胞增殖。 ⑥ 刺激胆固醇酯水解酶活性。⑦ 修复因暴露在过多胆固醇之下引起胞膜损害。 ⑧ 减少单核细胞对内皮细胞粘附。 ⑨ 修复动脉粥样硬化饮食引起的内皮功能异常。 ⑩ 增强涉及清除ＬＤＬ出循环的ＬＤＬ受体蛋白表达。ＣＣＢｓ在人类动脉粥样硬化临床防治方面 ,是否具有显著疗效仍有争论 ,目前认为致少部分ＣＣＢｓ如ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ能减少早期病变的产生和发展 ,但不能阻止或逆转已形成的旧病灶的发展。1 5 抗血小板聚积作用 在体外试验中 ,各型ＣＣＢｓ都被证明有抗血小板作用 ,由于血小板上没有电压依赖性钙通道 ,因此ＣＣＢｓ的作用可能是通过其他途径实现的。有人认为可能和 ① 局部血流的改变有关 ,因为血流影响到血小板受到的机械切力。 ② 神经体液因素如交感肾上腺系统活性 ,血小板表面含儿茶酚胺 ,血管紧张素等受体 ,长效ＤＨＰ类药ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ在原发性高血压病人静息状态时无抗血小板作用 ,在紧张或劳累时能明显抑制血小板功能。③ 通过调节ＧｐⅡｂ/Ⅲａ受体介导的胞内钙 ,而抑制血小板。 ④ 通过调节其它血管活性物质如ＮＯ ,前列环素起抑制血小板聚积作用。如动物试验中发现ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ能改善ＮＯ介导的血管 舒张功能损害促进ＮＯ释放而有抗血小板聚积作用。ａｒａｎｉｌｏｄｉｐｉｎｅ除了促进血管内皮ＮＯ释放外有试验表明其还有促进血小板ＮＯ释放作用和抗氧化和抑制血栓素ＴＸＢ2作用<11> 。1 6 阻断к阿片受体作用 Ｎｉｎａ等报道ＣＣＢｓ能阻断 <3Ｈ> Ｕ50 ,4 88Ｈ(一个选择性的к 受体激动剂 )以及 <3Ｈ> ｎａｌｏｘｏｎｅ和к 受体间作用 ,并且能改变к 受体激活后的作用 ,ＺｈａｎｇＷＭ<12 > 等也发现ＣＣＢｓ能阻断 <3Ｈ> Ｕ6 9593(另一个选择性к 受体激动剂 )的作用 ,其中两种ＣＣＢｓＶｅｒａｐａｍｉｌ和ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ能阻断 <3Ｈ>Ｕ50 ,4 88Ｈ引起的大鼠离体灌流心脏的心律失常 ,并且ｖｅｒａｐａｍｉｌ能在无外钙情况下阻断к＿受体激动引起的内钙释放 ,是否ｖｅｒａｐａｍｉｌ在临床应用中抗心律失常的作用是部分通过阻断了к＿受体的活化而起作用的有待进一步研究。1 7 增强胰岛素敏感性的作用 目前较多的研究表明ＣＣＢｓ具有提高胰岛素敏感性的作用。机理主要有<4 > ① 通过扩张周围小血管改善骨骼肌微循环以增加胰岛素和葡萄糖输送量 ,从而增加骨骼肌对糖的摄取 ;② 通过抑制外钙内流降低胞内钙浓度起作用 ;③ 增强胰岛素对内源性葡萄糖产生的抑制作用。然而在试验中发现在使用ＣＣＢｓ一段时间后 ,胰岛素敏感性的轻中度增加并不足以产生血糖代谢的明显改善。胰岛素 β细胞上存在有ＰＯＣ ,和胰岛素分泌有关 ,因此有人认为ＣＣＢｓ对胰岛素分泌的副作用会抵消增强胰岛素敏感性的有益结果<13> 。也有人认为胰岛素的分泌及胰岛素介导的胞内葡萄糖的吸收需要一定浓度的胞内钙。因此ＣＣＢｓ 所使用的剂量、类型及使用时间长短对血浆胰岛素和葡萄糖水平有不同的效果。2 对其它类型的ＣＣＢｓ研究2 1 作用于Ｔ型钙通道的ＣＣＢｓｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ对Ｔ通道作用强度超过Ｌ型通道 10～ 30倍。Ｔ通道见于血管平滑肌和肥大心肌 ,和细胞增殖有关。在动物试验和临床研究中发现ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ和其他ＣＣＢｓ相比有无负性肌力作用 ,剂量依赖性减少心率 ,选择性舒张冠脉 ,不伴反射性交感体液因素激活特点。在对人心肌血管的体外试验发现ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ有良好的血管 /心脏选择性 ,可能和其具有电压依赖性及选择性拮抗Ｔ通道的特性有关。ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ在临床上用于高血压 ,心绞痛 ,充血性心衰 (主要是前二者 )的治疗试验。运用表明ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ副作用较明显<7> ,发生率较其他ＣＣＢｓ高 ,早期使用ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ具有比安慰剂高 14%的致命风险率<14 > ,还有头痛、头晕 ,下肢水肿 ,面部潮红。现已发现ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ是肝细胞色素Ｐ4 50 3Ａ4、 1Ａ2、2Ｄ6的抑制剂 ,能引起药物代谢异常 ,和高频多样的药物间相互作用<15> ,已有ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ和 β受体拮抗剂及ＤＨＰ类拮抗剂合用发生致命性作用的报道 ,因此厂家于 1998年 6月从市场上退出了ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ<7,15> ,但从ＣＣＢｓ发展来看ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ的一些新特点解决了经典ＣＣＢｓ所拥有的老问题 ,如交感反射 ,负性肌力等 ,ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ对发展新的ＣＣＢｓ提供了启发。2 2 作用于Ｎ型钙通道的ＣＣＢｓ 过高的胞内钙浓度在缺血性神经元的死亡过程中起重要作用 ,因此有研究尝试抑制电压依赖性钙通道来抑制钙介导的神经元损伤。除了Ｌ型通道 ,Ｎ型钙通道在中枢神经系统中也起重要作用 ,如神经递质释放 ,ＳＮＸ＿111(人工合成的多肽毒素 )在动物的迷漫性和局灶性脑缺血模型中表现有神经保护作用<16 > ,能减少缺血及再灌注引起的损伤程度。ＳＮＸ＿111的作用机制仍然不是很清楚 ,可能和通过抑制Ｎ通道 ,而抑制了谷氨酸 (ｇｌｕ)的释放 ,造成胞外ｇｌｕ的浓度下降 ,从而由ｇｌｕ介导的Ｌ＿Ｎ＿ｍｅｔｈｙｌ＿Ｄ＿ａｓｐａｒｔａｔｅ(Ｌ＿ＮＭ ＤＡ)受体激活也减少 ,最终减少了胞内钙的积累 ,但ＳＮＸ＿2 30具有更强的ｇｌｕ抑制作用
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