目前 ,临床医师对常用的肾毒性抗生素、解热镇痛药、造影剂、利尿剂和免疫抑制剂等化学药物的毒副作用比较熟悉 ,普遍比较警惕 ,重于防范。而多年来 ,“中药很少有副作用”的片面认识使人们对中草药的肾毒性缺乏足够的重视。90年代中期 ,国外学者就提出了中草药肾病 (Chinese herbs nephrophathy,CHN)这一疾病名称。虽然国内专家对此持有异议 ,认为中草药造成肾病只是个别药物的肾毒性所致 ,不能统称为中草药肾病。但是应该承认 ,中草药的确有肾毒性 ,且不容忽视。本文对具有肾毒性的中草药进行药性分析 ,并对引起中草药肾毒性的原因、临床表现、毒性机理等作一概述 ,谨供广大临床医师及药师参考。1 具有肾毒性的中草药及其药性分析国内报道的具有肾毒性的中草药种类较多 ,比较常见的有 :雷公藤、山慈姑、木通、马钱子、丢了棒、牵牛子、苍耳子、马桑果、罂粟壳、草乌、天麻、使君 子、益母草、白花丹、胖大海、鱼胆、蜂蜜、斑蝥、防己等。上述药物中除天麻、使君子、胖大海、蜂蜜为甘味药,罂粟壳为酸、涩味药外 ,其余大部分皆为辛味药与苦味药或辛兼苦味药。根据中药理论 ,苦能泄和燥 ,辛能发散 ;辛味多含挥发性成分 ,苦味对胃肠道有一定刺激作用 ,经肾脏排泄时对肾脏有一定刺激性。说明在有肾毒性的药物中辛、苦味是主要的药味。另外 ,按《中国药典》记载的毒性分级 ,上述药物中木通、天麻、益母草、胖大海、蜂蜜无毒 ;丢了棒、防己有小毒 ;牵牛子、苍耳子、使君子、马桑果、白花丹、罂粟壳、鱼胆为有毒中药 ;雷公藤、山慈姑、马钱子、草乌有大毒 ;斑蝥极毒。可见导致肾毒性的中草药具有程度不一的毒性 ,此点当引起临床用药者的重视 ,注意有毒中草药的合理使用。此外 ,具有肾毒性的中草药所含的成分有些是有效的药理成分 ,有的则是无效的有毒成分 ,且分属于生物碱类、甙类、毒蛋白、挥发油、萜类等。如上述药物中斑蝥所含的斑蝥素即是有效药理成分 ,也是导致肾损害的毒性成分。而苍耳子所含的毒蛋白、苍耳毒甙则是无效有毒成分 ,可经炮制除去。2 中草药引起肾毒性的临床表现中草药引起肾毒性根据给药种类、途径、剂量和用药时间的不同 ,其临床表现多种多样 ,但表现为肾功能衰竭者较多。按病情进展快慢区分 ,可分为急性肾功能衰竭和渐进性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭多在服用中草药较短时间内 (一般为一两天至数周 )发生 ,常有明显胃肠道症状 ,如食欲不振 ,恶心呕吐等。很快出现氮质血症 ,少尿、甚至无尿 ,但也有部分患者无尿量减少。预后一般较好 ,及时停药并给予支持对症治疗常可恢复。如由全蝎所致的急性肾功能改变 ,在去除复方中的全蝎后肾功能即恢复正常 <1 > 。但也有少数重症者死亡。有报道一妇女因闭经用益母草 2 0 0 g煎服 ,2 4h后出现腰痛、血尿、双下肢麻木等中毒症状。尿蛋白 ,红血球 ,白细胞 ,潜血试验 。终因益母草中毒致多器官出血性休克 ,肾功能衰竭 ,抢救无效而死亡 <2 >。渐进性肾功能衰竭起病可表现为类似急性肾功能衰竭 ,但多数起病缓慢且隐匿 ,病变均呈进行性发展 ,往往数月至数年内进入终末期肾功能衰竭 ,病变较难逆转。欧洲 80例女性病人共同接受减肥治疗 ,所用药物含防己及厚朴两味中药。5 0 %以上病人血压开始正常 ,常有与肾衰程度不符的贫血 ,轻度肾小管蛋白尿 ,尿沉渣无明显异常 ,因此病人肾衰常被忽视。后经常规血液生化检测才发现。及时终止治疗 ,肾衰进程亦持续了数月至数年 ,以至 5 0 %的病人需要进行肾透析治疗 ,其中有些病人最终需要进行肾移植 <3 ,4> 。此外 ,中草药肾毒性还表现为肾小管疾病 ,如肾小管酸中毒 ,Fanconi综合征及尿崩症等 ,少数患者还表现为肾小球肾炎。3 导致中草药肾毒性的因素通过分析中草药致肾毒性的报道发现 <5 > ,过量服用导致的肾损害占了相当比例。一些原本无毒的药物 ,按常用量不会产生肾毒性 ,但超量则会导致严重肾损害。如木通 ,《中国药典》记载用量为 6～ 9g,有患者 7例因服用木通而引起急性肾功能衰竭 ,其用量为 6 0～ 6 6 g 5例 ,12 0 g 1例 ,2 0 0 g 1例 ,均因超量中毒而致肾损害 <6 > 。一些排泄缓慢的药物 ,长期服用也能导致肾损害。如马钱子、朱砂、鸦胆子、肉桂等皆有体内蓄积作用 ,不可长期服用 <7>。其次 ,中草药的植物学种属也决定了某种中草药是否具有导致肾损害的潜在可能。如木通就有关木通 (马兜铃科 )、川木通 (毛茛科 )之分 ,防己又可分为粉防己 (防己科 )、广防己 (马兜铃科 )、木防己 (防己科 )和汉中防己 (马兜铃科 )等几种类型。其中关木通、广防己、汉中防己因含有马兜铃酸成分 ,因而具有较强的肾毒性 ,使用中不加说明 ,极易被人们误服。另外 ,某些中草药可作为致敏原进入体内 ,导致全身过敏引起肾损害。有报道某男性病人服用炮制后的黑豆共 2斤产生全身过敏反应 ,从而引起急性过敏性间质性肾炎 ,后停药 ,并用强的松 40 mg/d,5个月后治愈 <8>。此外 ,轻信游医偏方、病人的特异性体质 <9>、药物污染 <1 0 >等皆存在导致中草药肾损害的因素。4 中草药肾毒性机制4.1 直接损害肾小管 <1 1 > 很多引起肾损害的中草药是直接损害肾小管上皮细胞的 ,甚至发生广泛的近曲小管坏死 ,导致急性肾功能衰竭、尿毒症、甚至死亡。但坏死的肾小管有很强的再生能力 ,若能及时抢救 ,常可完全康复。常见的中草药有苍耳子、鸦胆子、白果、蓖麻子、马钱子、雷公藤、斑蝥、鱼胆、 铅粉、商陆、雄黄、轻粉、朱砂、山慈姑、木通、泽泻、蜂蜜、川楝子等。文献报道对服用雷公藤的患者进行肾穿刺活检病理可见有较严重的肾小管病变,光镜下看到肾小管中有明显炎性细胞浸润 ,肾小管上皮明显变性、坏死及萎缩 <1 2 > 。木通小剂量有利尿作用 ,大剂量可造成肾小管损伤 ,重点为近曲小管 ,也包括远曲小管和集合管 ,突出表现在皮、髓交界部 ,上皮细胞大量坏死 <6 ,1 3 >。鱼胆中毒后的肾穿刺发现 ,肾小球正常 ,肾小管上皮细胞浊肿、坏死 ,髓质水肿 ,小管腔可见红细胞管型 ,免疫荧光检查未发现异常 <1 4 >。4.2 直接损害肾小球 <1 1 >部分有肾毒性的中草药是对肾小球有直接的毒性损伤 ,如苍耳子因含毒蛋白、苍耳毒甙等成分能损害肾脏实质细胞 <6 > ,致使肾小球变性坏死 ,导致急性肾功能衰竭、尿毒症、甚至死亡。同类药物还有雄黄、斑蝥、雷公藤、桂皮、防己、蓖麻子、松节、牵牛子等。4.3 引起肾缺血 <1 1 >有些中草药严重中毒后引起消化道反应 ,由于剧烈的呕吐、腹泻而导致水电解质失调 ,血容量降低 ,肾血流量减少 ,肾缺血缺氧而导致肾小管上皮细胞坏死出现急性肾功能损害。4.4 致溶血反应对肾功能的损害 <1 1 > 海马、独活、水蛭、蜈蚣、皂荚是引起患者发生溶血性反应而加重肾功能的损害 ,表现为大量血尿 ,一般给予停药 ,对症处理可消失 ,严重者给予输血及皮质激素处理。4.5 引起肾炎样改变 <1 1 >部分有肾毒性的中草药是因其有毒成分及其代谢物在通过肾脏排泄时 ,对肾脏产生强烈刺激 ,引起肾脏的损害 ,出现肾炎样改变。常见药物有土荆芥 ,槟榔 ,大蒜 ,鸦胆子 ,防己 ,白头翁 ,芦荟 ,巴豆 ,牵牛子等。如桂皮小剂量可刺激引起轻度利尿作用 ,大剂量或重复剂量则可招致肾炎。4.6 引起间质性肾炎汉中防己、广防己、马兜铃等能引起中草药肾病 (CHN) ,其致肾损害的机理为间质性肾炎 ,突出表现为广泛、少细胞性的间质硬化 ,小管萎缩 ,以近端小管受累为主 ,肾小管损害较少 ,病变由皮质浅层至皮质深层逐渐减轻 ,有一个呈梯度改变的特点 ,大血管亦有不同程度硬化 ,小叶间动脉管壁增厚 ,内皮细胞肿胀 ,官腔狭窄 ,并且发现在集合管乳头部 ,肾盂及输尿管上皮可见广泛的分布不均的轻度到中度非典型增殖 ,肾小体免疫荧光检查未发现有免疫复合物沉淀 <1 5 >。综上所述 ,中草药肾毒性不容忽视。在出现肾毒性反应时 ,应立即停药 ,对症处理。急性肾功能衰竭者按相应的原则紧急治疗 :低蛋白饮食 ,输肾用氨基酸 ,使用碳酸氢钠、激素 ,加强利尿 ,并预防继发感染。必要时可进行血液透析或腹膜透析辅助治疗。为了避免肾毒性中草药的肾损害 ,在使用马钱子、雷公藤、木通、泽泻等较常用于治疗肾脏及泌尿系统疾病的药物时 ,应事先了解病人的肾功能 ,必要时做尿常规及肾功能检查 ,服药期间进行监测 ,肾功能不全者禁用。在用药过程中避免随意改变药量 ,剂型及服法 ,对慢性疾病患者需长期服用某类中药时 ,应了解所含有效成分的排泄半衰期及其体内过程 ;对有积蓄可能的药物 ,应采用少量、间断服药的方法 ,减少积蓄中毒的可能。同时应加强中草药用药的科普宣传 ,避免群众盲目无知用药。作为临床医师及药师更应熟悉具有肾损害作用的中草药品种 ,加强这方面认识 ,提高警惕性 ,防止中草药带来肾毒性 ,为患者造福 ,使中草药真正成为我国传统医学领域的宝藏。中草药肾毒性概述@鲍思蔚$上海市东方医院!上海200120
@刘皋林$中国人民解放军第二军医大学长征医院药学部!上海200003中草药;;肾毒性;;临床表现;;药性;;毒性机制目的 :针对目前中草药引起肾损害的现状 ,对中草药肾毒性做一综合概述 ;方法 :对具有肾毒性的中草药从药性、引起肾毒性的临床表现、原因及毒性机制四方面进行分析 ;结果 :引起肾毒性的中草药大多为辛、苦味药 ,且有程度不一的毒性 ;临床表现以急性肾功能衰竭最为常见 ;过量服食导致中毒是引起中草药肾毒性的主要原因 ;毒性机制
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